12 мая 1920 года состоялся его первый дебют на сцене Театра Комедии. В октябре того же года он отправился в Канаду. Восемь лет спустя также начал работать в кинематографе. В 1934 году он переехал в Голливуд.
За время своей карьеры киноактёра Брюс работал в 78 фильмах. Снимался в фильмах Альфреда Хичкока «Ребекка» и «Подозрение». В фильме «Сын Лесси» сыграл дедушку юной Элизабет Тейлор.
Но главная роль Найджела Брюса — роль доктора Ватсона в серии фильмов посвященных приключениям Шерлока Холмса. В роли Холмса снимался его друг Бэзил Рэтбоун. Хотя Ватсон часто, в фильмах серии, показывался как старший из двух главных героев, но фактически Брюс на три года моложе, чем Рэтбоун. Его трактовка образа Ватсона имеет больше комический оттенок и не всегда положительно воспринимается поклонниками Конан-Дойля.
Ни Найджел Брюс, ни Бэзил Рэтбоун так никогда и не приняли гражданства США, оставаясь подданными Великобритании.
Найджел Брюс умер от сердечного приступа в возрасте 58 лет в Калифорнии в Санта Монике в 1953 году.