После смерти отца, семья переехала в Лос-Анжлес, где пятнадцатилетняя Мирна стала получать небольшие роли в местных театральных постановках. Одновременно она брала дополнительные музыкальные уроки и занималась балетом. Все это помогло ей после окончания школы в 1923 году получить работу танцовщицы в кинотеатре Egyptian Movie House. Там состаялась встреча Мирны с Наташей Рамбовой, второй жена знаменитого Рудольфа Валентино. Рамбова в 1925 году организовала для Мирны кинопробы, но те прошли крайне неудачно. Но тем не менее все же о протекции Рамбовой Мирна дебютировала на киноэкране в немом фильме "Какова цена красоты?", сыграв эпизодическую роль вампирши. Ее пробовали также, надев парик блондинки, на роль Девы Марии в немом фильме "Бен Гур" (1925), но опять неудача и ее сняли в другой роли, в черном парике она играла хозяйку среди римских сенаторов.
Киностудия Warner Bros. предложила Мирне, которая взяла псевдоним Лой, контракт на семь лет с гонораром в 75 долларов в неделю. В 1926 году Мирна Лой сыграла свою первую заметную роль в приключенческом фильме "По Тихому океану" и потом снималась очень активно, в результате в ее копилке за восемь лет - восемьдесят фильмов. Поразительная работоспособность! В основном это были роли роковых или экзотических красавиц, фатальных женщин и несколько ролей, где она играла женщин-азиаток.
В 1929 году из-за кризиса студия Warner Bros. аннулировала контракт актрисы и она стала работать с несколькими кинокомпаниями в качестве внештатной актрисы, и в 1931 году она сыграла комедийную роль в фильме "Люби меня сегодня вечером". Мирна Лой была привлекательной женщиной и ее внимания искали такие звезды, как Джон Бэрримор, Лесли Хауард, Кларк Гейбл. Но всех постигала неудача. Тем не менее пришла и первая большая популярность - в 1934 году Лой снялась в фильме "Манхэттенская мелодрама" (Manhattan Melodrama) с Кларком Гейблом и Уильямом Пауэллом - истории о двух друзьях детства, которые, повзрослев, оказались по разные стороны закона и стали соперниками в борьбе за любовь героини Мирны.
А далее была комедия "Тонкий человек ", снятая по роману Дашиэлла Хаммета, и опять ее партнером стал Пауэлл. Фильм "Тонкий человек" был номинирован на премию Академии как Лучший фильм. Лой и Пауэлл составили достаточно продолжительный кинодуэт тех лет, снявшись вместе в четырнадцати картинах, в том числе в пяти фильмах-продолжениях "Тонкого человека" - "За тонким человеком" (1936), "Другой тонкий человек" (1939), "Тень тонкого человека" (1941), "Тонкий человек едет домой" (1945) и "Песня тонкого человека" (1947).
В 1936 году на экраны вышли ещё две удачные картины актрисы - комедийная мелодрама "Жена против секретарши" и музыкальная романтическая комедия "Великий Зигфельд", где опять партнерами Мирны стали Кларк Гейбл и Уильям Пауэлл. В 1937 году в пятидесяти трёх американских газетах был проведён опрос общественного мнения, результате которого Кларк Гейбл и Мирна Лой были признаны Королем и Королевой Голливуда.
В то время Мирна Лой была одной из самых крупных и высокооплачиваемых голливудских актрис, а в 1937 и 1938 годах была названа в десятке Звезд, принесших наибольшую кассовую прибыль, составленному согласно независимому опросу кинотеатров на всей территории США. В период с 1934 и 1939 года Мирна Лой снялась в 21 фильме.
После начала Второй мировой войны Мирна Лой стала активисткой движения по сбору средств на военные нужды и в помощь Красному Кресту. В военное время она перестала сниматься, полностью посвятив себя общественной деятельности, после победы актриса вновь вернулась в Голливуд. С 1946 года она совмещала съемки с постом наблюдателя при ЮНЕСКО. В этот же 1946 год она сыграла одну из лучших драматических ролей - жену вернувшегося с войны офицера в фильме Уильяма Уайлера "Лучшие годы нашей жизни" (The Best Years of Our Lives), а затем вместе с Кэри Грантом играла в комедиях "Холостяк и школьница" (The Bachelor and the Bobbysoxer, 1947) и "Мистер Блэндингс строит дом своей мечты" (Mr. Blandings Builds His Dream House, 1948).
С начала 50-х годов Мирана Лой стала работать в Демократической партии США, снималась редко. Как ярая демократка Мирна была одной из первых, кто участвовал в знаменитой "охоте на ведьм", борьбе за чистку рядов от коммунистической "заразы". В более поздний период жизни она была сопредседателем Консультативного совета Национального комитета по борьбе с дискриминацией в области жилищного строительства. Она занималась политикой, была убеждённой демократкой и первой актрисой, работавшей в ЮНЕСКО. На протяжении своей карьеры, она отстаивала права черных актеров и их персонажей, требовала их изображения на пленке с достоинством. В 1988 году Центр Кеннеди наградил Мирну "Пожизненной наградой за достижения".
В частной жизни она была скромной, застенчивой женщиной, жила со своей матерью. Все четыре ее брака были неудачными. За два с половиной года до смерти Лой получила почетный "Оскар" за творческую карьеру. В последнем фильме она снялась в 1981 году "Летнее солнцестояние"» (SummerSolstic). Автобиография: "Мирна Лой: Становление", была опубликована в 1987 году. Из нее известно, что актриса два раза переживала операцию по поводу рака груди - в 1975 и 1979. В декабре же 1993 года, во время очередной операции Мирна Лой скончалась. Ей было 88 лет, похоронена она на родине, на кладбище Forestvale в Хелене, штат Монтана.