В конце 1930-х и начале 1940-х Миллиган был джазовым вокалистом-любителем и играл на трубе, пока не присоединился к борьбе против нацистской Германии. На войне он сам сочинял комедийные номера, развлекая солдат на концертах. Спайк служил связистом в 56-м полку тяжелой артиллерии и был ранен в битве при Монте-Кассино. После демобилизации комик на некоторое время остался в Италии, где играл в составе комедийного трио «The Bill Hall Trio», и затем вернулся в Англию.
Когда его радиопрограмма «Гун-шоу» сделала Миллигана известным по всему миру, изнуренный работой комик перенес первое из своих серьезных психических расстройств, переросших в маниакально-депрессивное состояние, мучавшее его долгие годы. Душевное здоровье Спайка ухудшилось в 1952-м, когда отношения между звездами «Гун-шоу» приобрели напряженный характер.
Создатели радиошоу хотели перенести его на телевидение, и в 1963-м появился 15-минутный кукольный сериал «The Telegoons». После него родилось скетч-шоу Миллигана «World of Beachcomber», все 19 эпизодов которого безвозвратно утеряны. В 1969-м Спайк открыл свой злополучный ситком «Curry & Chips», где высмеивал расистские настроения в Великобритании. В адрес комедийного сериала посыпались многочисленные жалобы, в которых его создателей обвиняли в частном использовании расистских эпитетов и «скверной речи», так что по приказу Независимого органа по регулированию телерадиовещания «лавочку» прикрыли сразу после шести эпизодов.
Пребывая в депрессии, Миллиган писал не только смешные детские стишки, но и вполне серьезные, а также стал автором романа «Puckoon» и серии мемуаров. Также он сочинил несколько комедийных песен, включая «Purple Aeroplane», пародию на битловскую песню «Yellow Submarine». Спайк принял участие в трех спектаклях: «Остров сокровищ», «Обломов» и «Жилая Комната», выступив соавтором для последнего.
В 1994-м году ирландский комедиант в прямом эфире назвал принца Уэльского «маленькой пресмыкающейся сволочью», что наделало много шума. Позднее Миллиган отправил по факсу сообщение принцу: «Я полагаю, о рыцарском звании не может идти и речи?». На самом же деле, принц и комик были очень близкими друзьями, и Миллиган был возведен в кавалеры Британской империи в 2002-м году, до этого, в 1992-м, уже став Почетным кавалером ордена Британской империи.
Первая жена Спайка, Джун Марлоу, родила ему троих детей – Лору, Шона и Силе. Они поженились в 1952-м и развелись в 1960-м. Вторая супруга, Патрисия Риджуэй, подарила комику дочь, актрису Джейн Миллиган. Этот союз разорвала смерть Риджуэй в 1978-м.
Роман Миллигана с Маргарет Моэм привел к рождению его сына Джеймса в 1976-м. Еще одного его ребенка, дочь Романи, ему подарила канадская журналистка Роберта Ватт. Последней женой комедианта была Шелла Синклер, с 1983-го вплоть до его смерти 27-го февраля 2002-го.
Даже в конце своей жизни Спайк не утратил своего «черного» чувства юмора. После смерти друга Гарри Секомба от рака, он сказал: «Я рад, что он умер до меня, потому что я не хочу, чтобы он пел на моих похоронах». Миллиган скончался от болезни печени, в возрасте 83-х лет, в своем доме в Восточном Сассексе.