Еще в школе кинематографа Уэйн основал комедийную скетч-группу, позже эта группа стала называться "The State". В 1993 году впервые на экраны вышел первый эпизод шоу "The State". Все участники сериала работали над ним сами, и являлись авторами, и режиссерами, и акте рами одновременно. Сериал длился 4 сезона на MTV и получил небывалую популярность. А после его завершения участники "The State" продолжили работу на поприще альтернативной комедии, и в результате появилось комедийное трио "Stella", заправлял которым ДэвидУэйн.
Параллельно Уэйн работал и над другими проектами, которые, однако, не приобрели такой популярности как " tella" и "The State".
Дэвид Уэйн активно писал сценарии для сериалов, снимал их, а также снимал и короткометражные ленты. Так, в 1992 году вышел"You Wrote It, You Watch It" и еще ряд кинолент. Уэйн много работал как сценарист и режиссер, активно сотрудничал с другими режиссерами.
Первая полнометражная кинолента от Уэйна - комедия "Горячее американское лето", кот орая вышла в 2001 году. Фильм был снят в соавторстве с Майклом Шоуолтером, с которым Уэйн работал еще в "Стелле". Фильм получился веселым и за режиссуру номинировался на примии. Но к следующей режиссерской работе Уэйн приступил только в 2007 году. В течение следующих шести лет он снова писал сценарии к сериалам, снимался в них, записывал саундтреки. В 2007 году выш ел фильм "10" с Вайноной Райдер и еще целым рядом талантливых актеров. И снова фильм получил высокие рейтинги и одобрение от кинокритиков.
Уэйн женат и имеет двухлетнего сынишку. Вместе с семьей он живет в Нью-Йорке. Сейчас он занят в съемках сериала "Wainy Days", который идет в теле-эфире уже четвертый сезон. В этом сериале Уэйн снимается сам и руководит съемками