Мелисса Сюзанн МакБрайд родилась в Лексингтон, Кентукки. Она дебютировала в 1993 году в телесериале «Мэтлок» и впоследствии продолжала сниматься в кино и на телевидении. В 1996 году она снялась в мини-сериале «Сезон в чистилище», а после была гостем в таких сериалах как «Профайлер», «Крутой Уокер: правосудие по-техасски» и «Бухта Доусона». Она также появилась в фильмах «Пираты Силиконовой Долины» и «Опасные игры».
С 2000 по 2010 год Мелисса Макбрайд работала кастинг-директором в Атланте, штат Джорджия.
В 2007 году режиссёр Фрэнк Дарабонт снял Макбрайд в своем фильме «Мгла», где она первоначально работала как ассистент режиссёра. Три года спустя он пригласил актрису на роль Кэрол Пелетье, домохозяйки средних лет, в телесериал «Ходячие мертвецы».