Сембелло родился 17 апреля 1954 года и вырос в Филадельфии. Он изучал джаз под руководством великого американского джазового гитариста и композитора Пэта Мартино (Pat Martino) и начал свою карьеру как сессионный музыкант, часто работая в качестве гитариста с более знаменитыми артистами. Уже к 20 годам Майкл профессионально сотрудничал со Стиви Уандером и сыграл на акустической и электрической гитарах на студийной записи 'Fulfillingness' First Finale' (1974), культового альбома Уандера, который, впрочем, был всего на четыре года старше своего гитариста.
В том же году Стиви предложил Сембелло стать одним из основных музыкантов, работавших над 'Key of Life', амбициозным концептуальным альбомом, создание которого вылилось в два года напряженного труда, но окупилось 'бриллиантовым' статусом на территории Соединенных Штатов. Сембелло был соло-гитаристом и ритм-гитаристом при записи большинства треков альбома и вместе с Уандером принял участие в создании песни 'Saturn'. Сотрудничество Сембелло и Уандера продолжалось вплоть до 1979 года, но список громких имен, с которыми Сембелло играл и записывался, Уандером не ограничивается.
Ему приходилось работать со многими именитыми музыкантами, от Мигеля Матеоса (Miguel Mateos) до 'New Edition'.
Майкл выпустил свой первый сольный альбом, 'Bossa Nova Hotel', в сентябре 1983 года. В альбом входит 10 треков, и одна песня с него, 'Maniac', стала большим хитом и добралась до 1-го места в чартe 'Billboard Hot 100', где и продержалась две недели. Сам альбом вышел на 80-е место в хит-параде 'US Top 200'. Песня попала в саундтрек фильма 'Танец-вспышка' (Flashdance) с Дженнифер Билз (Jennifer Beals) в главной роли, причем пластинки с саудтреком вышли во многих ст анах мира, включая Советский Союз. В будущем 'Maniac' стал третьей самой кассовой песней из всего саундтрека, получившего, кстати, премию 'Грэмми' в 1984 году в категории 'лучший альбом, являющийся саундтреком к фильму или телешоу' и номинировалась на 'Оскар', хотя премию Киноакадемии получила другая песня из того же фильма, 'Flashdance... What a Feeling'.
Сембелло выступил в качестве продюсера дебютного альбома гитаристки Дженнифер Баттен (Jennifer Batten), 'Above Below and Beyond', в 1992 году. В 1994 он был продюсером альбома 'Caravana de Sueños' аргентинской певицы Валерии Линч (Valeria Lynch) и одним из авторов заглавной песни альбома вместе с пуэрториканцем Уилкинсом Велесом (Wilkins Vélez).
Сембелло посвятил значительную часть своей карьеры созданию музыки для фильмов, и некоторые из них добились серьезного коммерческого успеха. Среди фильмов, над музыкальным оформлением которых он работал - 'Кокон' (Cocoon, 1985), 'Гремлины' (Gremlins, 1984), 'Летние любовники' (Summer Lovers, 1982), 'Взвод монстров' (The M onster Squad, 1987), 'День независимости' (Independence Day, 1996) и многие другие. Его песня 'Gravity' из фильма 'Кокон' стала единственным релизом Сембелло, к которому был снят клип, причем режиссером клипа был режиссер 'Кокона' Рон Ховард (Ron Howard), снявший также 'Аполлон-13' (Apollo 13, 1995), 'Игры разума' (A Beautiful Mind, 2001) и 'Код да Винчи' (The Da Vinci Code, 2006).
В 2008 году Сембелло работал с саксофонистом Майклом Лингтоном (Michael Lington) над его альбомом 'Heat', который был номинирован на премию 'Jazztrax' как Альбом года. Майкл и его брат Дэнни (Danny Sembello) написали три песни для проекта Лингтона. Сембелло часто бывает в Бразилии (Brazil) и дружит с Даниэлем Жобином (Daniel Jobim), внуком легендарного композитора Антониу Карлуса Жобина (Antonio Carlos Jobim).
Сембелло записывает свои песни на шести языках и продолжает сочинять и выпускать альбомы. В мае 2009 года на 'EMI Japan' вышел альбом 'Moon Island', который состоит из американских поп-песен, получивших новую аранжировку в бразильском духе.