В средней школе Карен брала уроки драмы и выступала во многих постановках. Уже в юном возрасте она мечтала о том, чтобы стать актрисой, хотя никогда не говорила об этом своим друзьям. В 14 лет она стала работать в местном Макдональдсе.
Там она встретилась с парикмахером, который предложил ей поработать у него как модель. После нескольких показов Карен познакомилась с девушкой имени Сэнди, которая помогла ей утвердиться как модель. Вскоре Карен заинтересовалось модельное агентство Montage и она начала работать там.
Однако, всё ещё общаясь с Сэнди, Карен узнала, что та открыла свое собственное модельное и актёрское агентство под названием MCM Talent. Когда MCM Talent начало свою работу Карен позвонила Сэнди и поинтересовалась у неё по поводу места в этой компании. После прослушивания Карен взяли на работу, и та стала реализовывать себя как актриса.
Самыми ранними её работами являются сериалы «Томми-оборотень», «Факультет», «Все святые», а также фильм под названием «Пророчество тигра» (другое название «Доктор Джеккил и мистер Хайд»).
Также она снялась в сериале «Vampire High», популярный в Великобритании и Канаде, где сыграла королеву вампиров по имени Иззи Рахимова.
Карен не всегда была уверена в том, что карьера актрисы – это именно то, к чему нужно стремиться. Когда она закончила среднюю школу, то поступила в Конкордский университет и стала изучать психологию. Однако, всё же решив стать актрисой, Карен, переборов страх, что её актёрская карьера может оказаться провалом, всё-таки решила добиться своей цели.
Она сыграла главную роль в сериале «Корпорация приключений: В поисках короля Артура» и появилась на обложке журнала «Stuff Magazine». Сразу после этого она получила роль Лексы Пирс в сериале «Мутанты Х». Как и другие Мутанты Х, её героиня была подвергнута генетическим изменениям, в результате чего обрела способность выпускать световые лучи из рук.
Также Карен появлялась и на большом экране. Так она снялась в фильме «Неудержимые» о четвёрке молодых людей, которые грабили банки. Также она сыграла главную роль в фильме «Лето» и в фильме с Дениз Ричардс и Дин Кэйн под названием «Чужая свадьба».
В 2005 году сыграла роль в канадском сериале «Юные мушкетёры». События сериала происходят в 17 веке, во Франции, когда Король Луи XIV еще не был на престоле. Карен играет молодую женщину по имени Жаклин Роже, брат которой был арестован, а отец убит людьми Кардинала Мазарини. Чтобы спасти своего брата Жаклин маскируется под молодого человека по имени Жак, чтобы присоединиться к мушкетёрам.
В сериале «Флэш Городон» сыграла охотницу за головами по имени Бейлин.
Карен Клише – это красивая женщина, снискавшая уважение поклонников в разных странах, завоевавшая мир моделей и мир актёрства. Несмотря на это она так и остаётся той простой девчонкой, которая была со времён игр в кукол Барби и со времён работы в Макдональдсе.
Также одна из страстей Карен – это благотворительность. Она поддерживает множество благотворительных организаций, одной из которых является World Vision и отстаивает права женщин и детей в странах третьего мира.
У Карен Клише есть дочь от брака с Брайаном Меллершем — Сьерра Меллерш.