Будучи уже довольно опытным молодым актером, Райлэнс выиграл стипендию на обучение в Королевской академии драматического искусства в Лондоне. Он учился там с 1978 по 1980 год под началом знаменитого театрального педагога Хью Краттвелла, а в 1980-м получил свою первую работу в качестве профессионального актера в Городском театре Глазго.
В 1982 и 1983-м Райлэнс выступал с труппой Королевского шекспировского театра в Стратфорд-на-Эйвоне и Лондоне. В 1988-м Марк играл Гамлета в знаменитой постановке Рона Дэниэлса, с которой труппа год гастролировала по Англии и Ирландии. Затем пьесу показывали в Стратфорд-на-Эйвоне, где Марк чередовал Гамлета с Ромео в «Ромео и Джульетте» на сцене театра Swan Theatre. Еще два года он провел с «Гамлетом» в Соединенных Штатах. В 1990 году Райлэнс и Клер ван Кампен, позже ставшая его женой, собрали собственную театральную труппу «Phoebus» Cart», а их первой постановкой стала шекспировская «Буря» в весьма оригинальном прочтении.
В том же 1991 году Райлэнс сыграл главную роль в фильме шотландца Гиллиса Маккиннона «The Grass Arena», который принес ему премию «BBC Radio Times Award» за лучший дебют. Наградой за его работу в театре, среди прочего, стали престижные премии «Оливье» и «Тони» - в 1993-м Марк сыграл в постановке «Много шума из ничего» на сцене Королевского театра, и роль Бенедикта принесла ему премию «Оливье». Кроме того, Райлэнс – лауреат премии Британской академии кино и телевизионных искусств за роль эксперта по оружию Дэвида Келли в телевизионной драме «Правительственный инспектор». В 2010 году Райлэнс стал обладателем еще одной премии «Оливье» за «лучшую мужскую роль», сыграв Джонни Байрона в пьесе «Иерусалим».
Среди ролей, сыгранных им в кино и на телевидении - Фердинанд в «Книгах Просперо», оригинальной экранизации шекспировской «Бури»; Джей в скандальном «Интиме» по роману Ханифа Курейши; Якоб фон Гунтен в сюрреалистической драме «Институт Бенжамента» по роману Роберта Вальзера; и Томас Болейн в историческом фильме «Ещё одна из рода Болейн».
С 1995 по 2005 год Марк Райлэнс был первым художественным руководителем шекспировского театра Глобус в Лондоне.