Актёрский дебют состоялся у Лили в детстве, когда она принимала участие в детских спектаклях. Однажды её пригласили принять участие в кинопробах. После этого последовали роли в фильме «Встреча» 1994 года — ей было тогда 12 . Затем она ненадолго появилась в сериале «Чарли Грейс». После этого она принимала участие в многочисленных малобюджетных сериалах. Первая серьёзная роль Лили была в фильме киностудии Disney «Из джунглей в джунгли», который вышел в 1997 году. Вскоре Стэнли Кубрик предложил четырнадцатилетней Лили роль в его фильме «С широко закрытыми глазами». Лили исполнила роль дочери Милича — владельца бюро по прокату костюмов.
Серьёзной ролью Лили стала роль Жанны д’Арк в одноимённом фильме Кристиана Дюгэя (1999). Она стала единственной актрисой, которая сыграла Жанну в том же возрасте, в каком она ушла на войну — в семнадцать лет. Кроме того, по собственному признанию, Лили стала первой актрисой, сыгравшей её, будучи девственницей. На экраны телевизионный фильм Дюгэя вышел одновременно с аналогичным проектом Л.Бессона — «Жанна д’Арк».
В августе 2004 года Лили Собески подписала контракты на участие сразу в двух кинопроектах — фильме «Крушение рая», повествующем о скандальном судебном разбирательстве 1933 года над девятью чернокожими насильниками, изнасиловавшими двух белых женщин, роль одной из которых исполняет Собески, а также в мини-сериале «Геракл» совместного производства США и Новой Зеландии.
В 2005 году Лили снимается сразу в нескольких фильмах — In a Dark Place, London, The Optimist. В 2007 году по мотивам компьютерной игры Dungeon Siege выходит картина «Во имя короля: История об осаде подземелья».
Личная жизнь
Зимой 2004 г. Лили познакомилась с Шоном Ленноном, сыном Джона Леннона, и у них завязался роман. Ради Лили Шон прекратил свои многолетние отношения с актрисой Бижу Филлипс, но через пару месяцев они расстались.
С 31 августа 2010 года Лили замужем за модельером Адамом Киммелом, с которым она встречалась 19 месяцев до их свадьбы. У супругов есть дочь — Луизанна Рэй Киммел (род.15.12.2009). 7 мая 2014 года стало известно, что пара ожидает появления своего второго ребёнка.