Её актерская карьера началась на телевидении с маленькой роли Сары в сериале «Чудики и чокнутые» (Freaks and Geeks). После она была приглашена на ток-шоу Шерон Осборн. Лиззи снялась в музыкальном клипе Джейсона Мраза «You and I Both». Также на телевидении она снялась в сериале "Тайны Смолвилля" (Smallville). Она дебютировала в нем 6 ноября 2001 года, играя Тину Грир в эпизоде под названием «Рентген».
Позже она появилась в этой роли 11 января 2003 года в эпизоде «Облик». К 2004 году опыт у актрисы был уже большой, а вот заметных ролей нет. И вот у нее появляется заметная роль в фильме "Дрянные девчонки", там она играла лесбиянку Дженис Иен (названная в честь певца поэта Джениса Иена). В этом фильме с ней снимались Рэйчел МакАдамс и Линдси Лоэн. Во втором сезоне сериала "Вернуть из мертвых" (Tru Calling) она играет Эйвери Бишоп подругу Тру Дэвис роль которой исполняет Элиза Душку.
Каплан вместе с Джейсоном Риттером на People’s Choice Award в январе 2007 года представляли победителя в номинации Лучший саундтрэк из кинофильма.
Недавно Лиззи появилась в проекте Дж. Дж. Абрамса "Монстро" (Cloverfield) в роли Марлены Даймонд. Также она снялась в фильме "Девушка моего лучшего друга", где сыграла Эми, соседку по комнате Алексис, которую играет Кейт Хадсон. На экраны фильм вышел 19 сентября 2008 года. В настоящий момент снимается в сериале "Настоящая кровь" (True Blood). Каплан была номинирована на премию Сатурн за роль в фильме Монстро.
Каплан проживает на голливудских холмах с несколькими соседями по комнате. У нее есть кошка которую зовут Лиза Тертл по имени ее любимого персонажа из сериала Saved by the Bell.