Позже, учась в средней школе сэра Роберта Бордена (Sir Robert Borden High School), она основала экологический клуб «BASE», ведущий кампанию против использования чашек из пенополистирола. В школе Сандра также была президентом студенческого совета. Она играла на флейте и продолжала совершенствоваться в балете и актерстве. Однако девушка прекрасно осознавала, что была «не достаточно хороша, чтобы стать профессиональным танцором», и, в конечном итоге, сконцентрировалась исключительно на актерской игре.
Ее усилия привели Сандру в драматический кружок, к участию в школьных пьесах, а затем и в драматический клуб, где она импровизировала на сцене в рамках соревнований «Canadian Improv Games» и выступала с комедийной труппой «Skit Row High». Вопреки советам своих родителей, она отказалась от стипендии, дававшей ей право четыре года изучать журналистику в Университете Карлтон (Carleton University), и училась в престижной Национальной театральной школе Канады в Монреале (National Theatre School of Canada, Montreal), верная своему пути.
Сандра сказала родителям, что за несколько лет постарается стать актрисой, но, если это ей не удастся, вернется к журналистике. Самое интересное, что во время обучения в театральной школе она сыграла официантку в телефильме «Старшеклассники Деграсси: Прощай школа» («School’s Out»), в котором ее сотрудница, Кейтлин Райан (актриса Стейси Мистисайн/Stacie Mistysyn), также отказывается от журналисткой программы обучения в Университете Карлтон.
Вскоре после окончания Национальной театральной школы в 1993-м Сандра стала одной из звезд театральной постановки Дэвида Мамета (David Mamet) «Олеанна» («Oleanna») в Лондоне, Онтарио (London, Ontario). Примерно в это же время она выиграла роль писательницы из Ванкувера Эвелин Лау в телевизионном байопике «The Diary of Evelyn Lau», оставив позади свыше 1000 претенденток, проваливших пробы. Также она сыграла Адриенну Кларксон в другом биографическом фильме о жизни этой канадской журналистки и политического деятеля.
Актриса расширила границы своей известности в Канаде сразу после ведущего перформанса в драме «Двойная радость» («Double Happiness»), за который получила премию «Джинни» («Genie Award»), высшую национальную кинопремию Канады, в номинации «Лучшая женская роль». Затем Сандра О стала звездой семейной комедии с мировой известностью «Мистер Бин» («Bean»), где сыграла роль второго плана, Бернис, пиар-менеджера художественной галереи. В число других канадских картин с ее участием входит фэнтези-драма «Long Life, Happiness & Prosperity» и фантастическая драма «Последняя Ночь» («Last Night»), за съемки в которых она вновь выиграла «Джинни» в той же номинации.
Американской аудитории Сандра наиболее знакома по роли в фильмах «Под солнцем Тосканы» и «На обочине». Она считает последний из них одним из двух лучших фильмов в своей карьере, наряду с байопиком «The Diary of Evelyn Lau». В менее известной детективной драме, «Танцы в «Голубой игуане» («Dancing at the Blue Iguana»), актриса исполнила роль стриптизерши Жасмин, пишущей стихи. В этом фильме было несколько сцен, где Сандра танцевала обнаженной; она получила замечательные отзывы за свой перформанс.
На американском телевидении Сандра сегодня играет в медицинском хите, сериале ABC «Анатомия страсти». За роль в нем она выиграла в 2005-м «Золотой глобус» в номинации «Лучшая актриса второго плана в сериале», а в 2006-м - приз Гильдии киноактеров США в номинации «Выдающийся перформанс актрисы второго плана в драматическом сериале». В июле 2009-го Сандра в пятый раз стала номинантом «Эмми» за проделанную работу в «Анатомии страсти».
Уроженка Непина получила признание за роль Риты Ву в шести сезонах сериала HBO «Арлисс». Она заработала «Image Awards» от Национальной ассоциации содействия прогрессу цветного населения (NAACP), а также «Cable Ace award» за работу в этом же сериале. Несколько раз Сандра в качестве гостя появлялась в сериале «Лучшие» («Popular»), играя учителя гуманитарных дисциплин, ее можно также увидеть в сериалах «Кунг-фу: Возрождение легенды» («Kung Fu: The Legend Continues»), «Справедливая Эми» («Judging Amy»), «Клиент всегда мертв» («Six Feet Under») и «Джек на все руки мастер» («Odd Job Jack»).
Освободившись на время от съемок в сериале «Анатомия страсти», в 2010-м Сандра О взяла на себя роль Сандры Чен в британской криминальной драме «Thorne: Scaredy Cat», усердно работая с преподавателями по диалекту, чтобы сыграть героиню-британку.
Почти пять лет ее и режиссера фильма «На обочине», Александра Пэйна, связывали отношения. Они поженились 1-го января 2003-го, стали жить отдельно в начале 2005-го и развелись в конце 2006-го. В 2007-м Сандра стала встречаться с Эндрю Фетерстоном, перкуссионистом из группы «The Hereafter».