Свою первую роль актер получил в 1994 году в сериале «Скорая помощь». Затем снимался в таких популярных сериалах, как «Клиника», «C.S.I. Место преступления», «Медиум», «Холм одного дерева» и др. В 2007 году должен был играть духовного заклинателя, изгоняющего беса в фильме "Помощник Монаха Лазаро," но был заменен, так как должен был подстричь свои длинные волосы и сбрить бороду, чтобы сыграть роль Флеш Томсона в «Человеке-пауке 3» (2007).
Сейчас Джо живет в Лос-Анджелесе, штат Калифорния, является участником благотворительных ассоциаций по борьбе с ВИЧ / СПИДом и мышечной дистрофией.
В 2010 году Манганьелло был назван одним из самых сексуальных мужчин по версии журнала People.
Спутницей актера является модель и актриса Одра Мари, с которой он обручился в октябре 2010 года.
По материалам зарубежных сайтов, перевод биографии destruktor