В 1929 году она и Бетти переехала в Голливуд, в то время, когда начался «Золотой век звуковых фильмов», «Star-Studded Revue» и комедии «Technicolor» только зарождались. Свою первую роль Грэйбл исполнила, благодаря энергичности своей матери. Бетти была принята в качестве хористки в танцевальную труппу за $ 50 в неделю для участия в съмках в фильмах «Счастливые дни» и «Let's Go Places».
Ей было всего 13 лет, когда она снялась в фильме 1929 года «Счастливые дни», правда она исполняла крохотную роль, участвуя в хоре девушек, но, поскольку хор показали мельком, нельзя было с уверенностью сказать, сколько ей было лет. Ее деятельная мамаша не остановилась и попыталась по подделным документам протолкнуть дочь в следующий фильм, однако обман раскрылся и Грэйбл уволили. И все-таки Грэйбл, наконец, получила роль в качестве Золотой (cowgirl) девочки в фильме «Вупи!» (1930), с участием Эдди Кантора. Хотя Грэйбл и не была указана в титрах, она станцевала в начале номера «ковбои». Далее, в течение 5 лет, Бетти работала на разных студиях, исполняя небольшие роли, в том числе и в фильме, получившем Оскар «Веселый развод» (1934) с участием Фреда Астера и Джинджер Роджерс. Поработав в фильмах для Эдди Кантора и Басби Беркли, она подписала в 1934 году в контракт с RKO на 5 лет.
Последовали множество (более 40) проходных и маленьких ролей, едва заметных до тех пор, пока Грэйбл не подписала контракт с Paramount, а та в свою очередь временно отдала ее 20th Century-Фокс, который снял ее в фильме «Кожаный парад» (Pigskin Parade, 1936), где она расскрылась как настоящая актриса. В 1939 Грэйбл исполнила роль в Бродвейском хите Коула Потера «Дю Барри была женщиной». Спектакль прошел 6 декабря; а 11 декабря ее снимок появился на обложке журнала «Life».
В июле 1940 года, после возвращения в Голливуд, она заключает контракт с 20th Century-Фокс, который подписывает сам Дэррил Ф. Занук, и снимается (вместо заболевшей Алисы Файе) в своем первом цветном фильме у режиссера Ирвинга Камингса "В гостях у Аргентины". Эта роль стала для Грэйбл заметным шагом в ее карьере. Продолжает расти и ее известность среди «самых красивых блондинок».
Бетти Грэйбл сделала еще несколько десятков обычных цветных мюзиклов для Фокса в течение следующего десятилетия такие как: «Луна над Майами» (1941), как и предыдущий при участии Дона Амичи, «Весна в Скалистых горах» (1942); «Кони-Айленлд» (1943) с Джорджем Монтгомери; «Sweet Rosie O'Grady» (1943) с Робертом Янгом; «Алмазная подкова» (1945) с Диком Хеймесом; «Сестрички Долли» (1945) с Джоан Пейн и в наиболее знаменитом ее фильме «Мама была в трико» (1947) с ее любимым партнером Дэном Дэйли.
Настало время ее триумфа, в 1943 году ее называли «королевой билетной кассы», «девушкой с ножками за миллион долларов». Этому послужили и сделанные на студии фотографа Фрэнка Поволны ее знаменитые фотографии в стиле «pin-up», которые (вместе с ее фильмами) в скором времени стали сверхпопулярными, несмотря на конкуренцию со стороны таких звезд как Рита Хэйуорт, Дороти Ламур, Вероника Лэйк, Кэрол Лэндис, и Лана Тернер. Постеры с ее изображением украшали жизнь американских солдат в течение Второй Мировой войны.
Многочисленные поклонники писали ей письма, и иногда почта достигала до 10 тыс. посланий за неделю, а в 1944 году она даже отправила 54 тыс фотографий со своим автографом, отвечая своим поклонникам (в основном военнослужащим) в Кэмп-Робинсон, штат Арканзас, которые прислали ей письма. Актриса заработала для студии свыше 100 миллионов долларов США. На тот момент она стала № 1 среди артисток студии. К концу 1940 Грейбл была весьма высокооплачиваемой женщиной - звездой в Голливуде.
К ее послевоенным мюзиклам относятся: «Эта леди Эрмина» (1948) с Дагласом Фэрбэнксом младшим, «Когда моя Бэби улыбается мне» (1948) вновь с Дэном Дэйли, «Уабаш Авеню» (1950) (ремейк фильма с ее же участием Кони-Айленд) с Виктором Мэтьюром, «Мое синее небо» (1950) и «Встреть меня после шоу» (1951). Директор студии Деррил Занук щедро ставил ее на съемки дорогих по тем временам цветных фильмов и за 13 лет снял с ее участием 25 мюзиклов и комедий. Последний хит Фокса с ее участием был фильм «Как выйти замуж за миллионера» (1953) с Лорен Бэколл и Мэрилин Монро.
В дальнейшем карьера Бэтти была отмечена скандалом с главой студии. В середине скандала она шумно ворвалась в его кабинет, устроила сцену и порвала контракт. Это привело к тому, что ее пытались заменить на съемочной площадке, ставя на роли предназначенные ей других актрис, в том числе Вивиан Блэйн, Джин Хэвер и Мэрилин Монро. Все меньше и меньше снимаясь на киноплощадках, она умудрилась после своего последнего фильма «How to Be Very, Very Popular» (1955), невольно обидеть продюсера Сэма Голдуина и тем самым потеряла шанс сыграть роль Аделаиды в фильме «Парни и куколки» (1955). Поняв, что на киноплощадки ее теперь не пустят, она постепенно перешла на телевидение, но и там выступала недолго и, разочаровавшись, ушла на полупенсию, изредка выступая в ночных клубах Лас Вегаса.
После второго развода в 1965 году она триумфально вернулась на Бродвей в спектакль «Хелло, Долли» в роли Кэрролл Ченнинг. Однако претерпевает неудачу, в 1973 в Лондоне Бетти играет в музыкальной комедии «Прекрасная звезда», но отзывы критики были настолько отрицательными, что постановку закрыли через 2 недели.
Незадолго до своей смерти, Грэйбл появилась в рекламе пищевой продукции с низко- калорийным содержанием, убеждая в этом зрителей своей очаровательной фигурой и, не смотря на возраст, хорошо сохранившейся внешностью.
Личная жизнь Бетти тоже была противоречивой. В 1937 году она вышла замуж за известного бывшего ребенка-актера Джеки Кугэна. Он находился под значительным стрессом после ряда судебных разбирательств со своими родителями по поводу контроля над его заработком, впрочем, пара развелась в 1940 году. Некоторое время Грэйбл имела романтическую связь с Джорджем Рафтом, а в 1943 году она вышла замуж за трубача и бигбенд - лидера Гарри Джеймса. Они пережили бурные 22 года брака, несмотря на то, что Бетти страдала от алкоголизма и неверности Гарри. Пара имела двух дочерей: Викторию (1944 года рождения) и Джессику (1947 года). Они развелись в 1965 году. Грейбл вступила в связь с танцором Бобом Ремиком, который был на несколько лет младше ее. Хотя они и не вступали в официальный брак, их гражданский брак длился до конца жизни Бетти.
Бетти Грэйбл была отчаянной курильщицей, выкуривая, зачастую, по 3 пачки в день. В возрасте 56 лет Бетти Грэйбл умерла от рака легких в Санта-Монике, Калифорния. Похоронена на кладбище «Инглевудский Парк» в Инглевуде, штат Калифорния.