Впрочем, сразу стать звездой не получилось, и Костелло пришлось сначала поработать плотником на киностудиях «MGM» и «Warner Bros.». Позже, благодаря своему весьма убедительному телосложению, Лу выполнял работу каскадера, а еще позже он попал в водевиль с комической ролью. Кстати, именно тогда Кристилло поменял свою фамилию на Костелло, взяв в качестве сценического псевдонима фамилию своей подружки.
Настоящая удача пришла к молодому актеру в 1930 году, когда он работал в Нью-Йорке; так, на замену заболевшему партнеру он, чтобы не провалить выступление, позвал оказавшегося неподалеку билетера, и выступление оказалось более чем успешным. Билетера звали Бад Эбботт и вскоре Лу Костелло и Бад Эббот выступали уже вместе, и их комический дуэт пользовался по-настоящему огромным успехом в 1930-х годах.
Они так и назвали свою маленькую труппу - «Эбботт и Костелло», а их выступления ушли далеко за рамки простых водевильных номеров. Комики выступали на радио, а в 1938 году Эбботт и Костелло заключили контракт с компанией «Universal Pictures»; теперь впереди их ждал успех на большом экране.
Их дебютом в кино стала комедия 1940 года «Одна ночь в тропиках» и это оказалось настоящим успехом. Однако еще больший успех ожидал комиков на следующий год. Так, в 1941-м вышли сразу несколько невероятно успешных проектов с участием Эббота и Костелло - «Рядовые», «Задержите это привидение» и «In the Navy».
Вообще, их главный успех пришелся как раз на 1940-е, послевоенные годы, а репертуар наиболее популярных картин с их участием к 1950-м годам обозначился рамками комедийных приключенческих фильмов вроде «Эбботт и Костелло в Голливуде», «Эбботт и Костелло встречают Франкенштейна», «Эббот и Костелло встречают человека-невидимку», «Эбботт и Костелло встречают капитана Кидда». Так, публика очень охотно смотрела на экранах похождения двух комиков, во время которых они сталкивались с неожиданными существами или путешествовали по экзотическим местам.
Что касается экранного образа Костелло, то зрители видели его неуклюжим толстяком, а его визитной карточкой и коронной фразой на экране было «HEEEEYYY ABBOTT!».
В период с 1940 по 1956 год Эббот и Костелло сыграли в 36 фильмах, а во время Второй мировой они считались одними из самых популярных и самых высокооплачиваемых артистов в мире. На протяжении 1940-х они не оставляли и работу на радио.
В 1950-х у Костелло и Эббота была собственная программа на телевидении, а в 1957 году комический дуэт распался. Кстати, причиной были налоговые неурядицы. Впрочем, увальня Костелло и его «HEEEEYYY ABBOTT!» публика запомнила накрепко, и это дало ему возможность позже работать комиком, а также осуществить несколько кинопроектов.
Всего за свою карьеру Костелло сыграл почти в 50 фильмах; в некоторых из них Лу выступал и в качестве продюсера. Он неоднократно появлялся в телешоу, в которых в основном, конечно же, эксплуатировался его бывший экранный образ.
Известно, что в 1934 году Лу женился на танцовщице бурлеска Энн Батлер. В 1936-м родился их первенец, дочка Патриция «Пэдди» Костелло; в 1938 году на свет появилась Кэрол; а в 1942-м - Лу-младший по прозвищу «Бутч». Огромным ударом стало для Лу известие, что его младший сын утонул в бассейне, случилось это за пару дней до его первого дня рождения. Известно, что Лу как раз вел в это время шоу на радио, и, несмотря на потрясение, он сумел провести передачу и никто в студии даже не догадывался, какие чувства раздирают его изнутри. «Где бы ты ни был этим вечером, я хочу, чтобы ты услышал меня», - обратился тогда Лу к своему сынишке в радиоэфире. А в 1947-м родилась последняя дочь Лу и Энн - Кристин.
Его последним фильмом стала комедия «The 30 Foot Bride of Candy Rock» в 1959-м, и в том же году Лу Костелло скончался.
Так, за три дня до своего 53-го дня рождения, Лу попал в больницу Doctors’ Hospital in Beverly Hills с сердечным приступом. Он скончался 3 марта 1959 года и похоронен на кладбище Calvary Cemetery в Восточном Лос-Анджелесе.
Кстати, Энн, которая не покидала постели мужа, всего за час до его смерти отправилась домой. Она пережила Лу всего на несколько месяцев и умерла 5 декабря того же года, в возрасте 47 лет.
В память о великом комике воздвигнут мемориал в его родном городе Патерсоне, кроме того, в этом городе его имя носят парк и улица.
Лу Костелло - обладатель сразу трех звезд на Голливудской Алле Славы.