Первые два года своей жизни Марио провел в Пасо-де-лос-Торос, после чего семья переехала в город Такуарембо с целью заняться собственным бизнесом. Однако именно там семья Бенедетти стала жертвой мошенников. Потеряв значительные сбережения, они переезжают в столицу Уругвая, Монтевидео.
В 1928 году Марио учился в школе Colegio Alemán de Montevideo, однако в 1933 году родители из-за финансовых трудностей предпочли перевести сына в Liceo Mi randa. С четырнадцати лет Марио был вынужден работать. Он подрабатывал в фирме Will L. Smith, которая занималась продажей автозапчастей. В период с 1938 по 1941 он жил почти постоянно в Буэнос-Айресе, Аргентина.
В 1945 году Марио пришел на работу в издание Marcha, где и проработал до 1974 года, пока не начались гонения со стороны правительства Хуана Марии Бордаберри. В 1954 году он был назначен директором одного из самых известных литературных журналов Латинской Америки Número.
В 1964 году он работал в качестве театрального критика в журнале La mañana, а также был редактором и писателем юмористического журнала Peloduro.
В конце 60-ых – начале 70-ых Марио Бенедетти стал вести активную общественно-политическую жизнь. Он принял участие в работе партии марксистско-ленинской орие тации «Движение 26 марта», преподавал в местном университете и писал ряд политических рассказов.
После переворота 27 июня 1973 года Бенедетти ушел из главного университета страны. Из-за своих политических убеждений он был вынужден покинуть страну. Он долгое время жил в Буэнос-Айресе, после чего перебрался в Перу. Там его арестовали и депортировали в Уругвай. Но на родине Марио уже не мог больше оставаться – он бежит на Кубу, откуда перебирается в Мадрид.
В 1976 году Марио возвращается на Кубу, где возглавляет фонд Casa de las Américas. В 1980 году он переехал в Пальма де Майорка. Двумя годами позже он начал работать в еженедельнике El País. В этом же году Государственный совет Кубы вручил ему орден Феликса Варелы.
Вернувшись в Уругвай после падения диктатуры в 1983 году, Ма ио Бенедетти возглавил редакцию журнала Gap, который стал приемником Marcha.
В 1985 году поэт-песенник Хуан Мануэль Сера выпустил альбом песен, написанных на стихи Марио Бенедетти.
30 ноября 1996 года Бенедетти получил премию Premio Morosoli в области литературы. В последние годы Марио Бенедетти много работал и практически каждый год ему вручали различные премии в самых разных странах мира.
В 2006 году скончалась его супруга и самый верный соратник Лу Лопес. Это сильно подорвало здоровье Марио. Он часто мотался из Уругвая в Испанию, а в последние годы его мучили астма и кишечные проблемы.
Его последняя книга – поэтический сборник «Testigo de uno mismo» – была опубликована в 2008 году.
17 мая 2009 года на 89-м году жизни в своем доме в столице Монтевидео Марио Бенедетти скончался