Карьеру актёра Дэвид начал в 1979 году, будучи ребёнком. Его дебют в кино — роль Дэвид Фортунато в фильме «Весёлые истории про ворованные вещи» (1979). В данный момент на счету ДеЛуиза более чем 70 ролей в фильмах и сериалах.
В 2007—2012 года играл Джерри Руссо в сериале «Волшебники из Вэйверли Плэйс». Также в период 2009—2011 годов он выступил в качестве режиссёра четырёх эпизодов этого сериала: «My Tutor, Tutor» (2009), «Alex's Logo» (2010), «Alex Russo, Matchmaker?» (2010) и «Zeke Finds Out» (2011).
В 1994—2003 года Дэвид был женат на Бриджитт ДеЛуиз, от которой у него есть две дочери — Райли ДеСтефано ДеЛуиз (04.08.93) и Дилан ДеЛуиз.