Смит родилась в Хьюстоне, штат Техас. Она приходится дочерью Маргарет Элен Смит (Хартсфилд) и стоматологу Джеку Смиту. Высшее образование Жаклин получала в Университете Троицы в Сан-Антонио.
После колледжа девушка перебралась в Нью-Йорк; она мечтала устроиться там танцевать в балет. Вскоре, однако, её мечты переключились на карьеру модели и актрисы; произошло это после того, как она получила роль в ряде телевизионных и печатных реклам. Через некоторое время, в 1971-ом, она стала официальным лицом шампуня 'Breck', а спустя пару лет после этого, вместе с другой популярной моделью и актрисой - Фаррой Фосетт - ушла рекламировать шампунь 'Wella Balsam'.
21-го марта 1976-го Смит впервые появилась на телеэкране в качестве Келли Гарретт из 'Ангелы Чарли'. Главные героини, в исполнении Смит, Фарры Фосетт (на тот момент уже Фарры Фосетт-Мэйорс) и Кейт Джексон, работали частными детективами на агентство 'Townsend Associates', подчиняясь таинственному мультимиллионеру, лица которого никто так никогда и не увидел. Программа получила высокая рейтинг Нильсена и была показана каналом дважды, а после превратилась в целый сериал. Сериал вышел в свет 22-го сентября 1976-го и пережил пять сезонов. Шоу пользовалось оглушительным успехом не только в США, но и по всему миру, породив целую индустрию сопутствующих тематических продуктов.
Фосетт-Мэйорс покинула проект в конце первого сезона; её успешно заменила Черил Лэдд. Джексон ушла после третьего сезона; её пытались заменить сначала Шелли Хэк, а затем Таней Робертс; впрочем, рейтинги показали, что первоначальная команда зрителям нравилась больше. Смит исполняла свою роль все пять сезонов, вплоть до 1981-го. В документальном проекте 'За камерой: Неофициальная история Ангелов Чарли' ('Behind the Camera: The Unauthorized Story of Charlie's Angels') роль Смит исполнила Кристина Чемберс.
Первым её опытом игры вне 'Ангелов' был телефильм канала CBS 'Побег из графства Боген'. Следом была главная роль в картине Джойс Хэйбер 'Пользователи' с Тони Кёртисом и Джоном Форсайтом, в 1978-ом.
В 1980-ом Жаклин сыграла главную роль вместе с Робертом Митчемом в саспенсе 'Ночное убийство'. Фильм должен был стать первой крупной ролью актрисы; реальность, однако, сильно разочаровала Смит, поскольку в прокате картина практически не демонстрировалась и почти сразу ушла на телеэкраны.
Следом актриса исполнила главную роль в блокбастере 'Первая леди' в 1981-ом; за эту картину Жаклин номинировалась на 'Золотой Глобус' в категории 'Лучшая актриса'. Премию в тот раз взяла Джейн Сеймур с картиной 'К востоку от рая', но в целом результат отметить стоило.
В 1983-ем к актрисе обратились агенты кинофильма 'Гнев ангелов' по одноименному произведению Сидни Шелдона. К тому времени популярность Смит достигла таких высот, что поклонники буквально упросили Шелдона переписать сценарий, изначально предполагавший смерть сына Жаклин. В 1986-ом вышло продолжение фильма, 'Гнев ангелов: История продолжается'.
В 1984-ом Смит сыграла главную роль в телефильме 'The Night They Saved Christmas'. В 1988-ом последовала еще одна работа по сценарию Шелдона; на сей раз это был минисериал 'Мельницы богов' с Робертом Вагнером. И вновь рейтинги Нильсена просто зашкалили. С этого момента за Жаклин утвердилась репутация 'королевы телефильмов и минисериалов'; ей даже предложили роль в 'Идентификация Борна' вместе с 'королем минисериалов' Ричардом Чемберлейном. Когда Ричарду предложили подыскать себе партнершу, он сразу подумал о Смит; к сожалению, та тогда была по горло занята в 'Мельницы богов' и предложение отклонила. Тогда агенты фильма обратились к Лесли-Энн Даун, но та потребовала своего мужа в качестве оператора. Продюсеры отказались от такого шага и вновь обратились к Жаклин. Получившийся фильм оказался хитом не только в Америке, но и по всему миру.
В 1989 году Смит была удостоена собственной звезды на Голливудской «Аллее славы».
В 2003 году она появилась в фильме «Ангелы Чарли: Только вперёд».
В 2003 году у неё был диагностирован рак молочной железы и она проходила курс лечения.