После смерти отца, Орсон Уэллс путешествовал по Европе, потратив небольшое наследство родителей. Будучи в Дублине он пытался устроиться на работу в местный театр, рассказывая всем, что он известная бродвейская звезда. Уэллс дебютировал на сцене в 1931 году в постановке по роману немецкого писателя Лиона Фейхтвангера «Ерей Зюсс».
В 1933 Уэллс присоединился к труппе Кэтрин Корнелл. Годом позже покинул её и в качестве актёра и режиссёра вошёл в коллектив Федерального театра. В 1937 Уэллс и продюсер Д. Хаусман организовали собственную антрепризу — «Меркьюри-тиэтр» (Mercury Theatre).
В 1938 труппа «Меркьюри-тиэтр» стала выступать с еженедельными радиоспектаклями на канале CBS. Радиотеатр открылся постановкой «Дракулы» Брэма Стокера. Вскоре Уэллс осуществил радиопостановку по роману Герберта Уэллса «Война миров», сделав пародию на радиорепортаж с места событий. Действие было перенесено в «настоящий момент», в 30 октября (канун Дня всех святых, когда принято пугать и разыгрывать окружающих) 1938 года в штат Нью-Джерси. Из шести миллионов человек, слушавших трансляцию, один миллион поверил в реальность происходящего. Возникла массовая паника, десятки тысяч людей бросали свои дома (особенно после призыва якобы президента Рузвельта сохранять спокойствие), дороги были забиты беженцами, американцы устремились как можно дальше от Нью-Джерси, а моторизованная полиция, напротив, была направлена в Нью-Джерси. Телефонные линии были парализованы: тысячи людей сообщали о якобы увиденных кораблях марсиан властям. На флоте были отменены увольнения на берег. Впоследствии властям потребовалось 6 недель на то, чтобы убедить население в том, что нападения не происходило. После постановки радиошоу приобрело скандальную известность, и в декабре того же года его спонсором стала компания Кэмпбелл Суп. Радиотеатр сменил название на «Кэмпбелл плэйхаус». Увеличившийся благодаря спонсорской поддержке бюджет позволил приглашать для участия в постановках звёзд театра и кино, таких как Лоуренс Оливье, Лайонел Берримор и др. (оборотной стороной спонсорской поддержки стала необходимость включать в каждый выпуск по три и более рекламы супов Кэмпбелл). В общей сложности, Уэллс принял участие в 78 постановках (из них 56 в рамках «Кэмпбелл плэйхаус»), после чего вынужден был покинуть шоу в конце марта 1940 г. из-за невозможности совмещать участие в радиоспектаклях с работой в кино. После ухода Уэллса постановки продолжали выходить в течение ещё одного сезона.
В октябре 1940 Уэллс завершил работу над своим первым фильмом — «Гражданин Кейн». По общему мнению, дебютная работа 25-летнего режиссёра стала тем единственным фильмом, который после прихода звука в кино оказал значительное воздействие на мировой кинематограф. Съемки с применением глубокофокусной оптики и подвижной камеры, повествование с головоломными загадками, отточенное мастерство исполнителей (в основном актёров из «Меркьюри-тиэтр») сделали этот фильм эталоном мастерства и кинематографической выразительности.
Постановка и выход фильма «Гражданин Кейн» на экраны сопровождался невероятным скандалом. Орсон Уэллс в соавторстве с Германом Манкевичем для создания образа главного героя фильма Чарльза Фостера Кейна, использовали образ газетного магната Уильяма Рэндолфа Херста (1863—1951), который прожил невероятно долгую для своей бурной деятельности жизнь, он был газетным магнатом, создателем сенсационности как критерия продажи газет, основателем «жёлтой журналистики» и расистом. Фильм, конечно же, не является точной биографией Херста, хотя там имеются прямые цитаты его знаменитых высказываний.
Фильм Орсона Уэллса «Гражданин Кейн» стал одним из самых великих фильмов кинематографа. Почти весь мир, как и профессионалов, так и любителей кино признают «Гражданин Кейн» в качестве лучшей картины в истории кино. Так Американский Институт Кино (AFI) в своей рейтинге лучших фильмов поставил работу Уэллса на первое место. Журнал «Entertainment Weekly» на второе в своем списке величайших фильмов, а другое авторитетное издание «Total Film» на 6 место.
Для «РКО-рэдио пикчерз» Уэллс поставил «Великолепных Эмберсонов» (The Magnificent Ambersons, 1942) и «Чужестранца» (The Stranger, 1946), а для «Коламбиа пикчерз» — фильм-нуар «Леди из Шанхая» (The Lady from Shanghai, 1947).
По словам Орсона Уэллса, он взялся за съемки «Леди из Шанхая» от отчаяния. Его компания Mercury Theatre, занималась продюсированием мюзикла «Вокруг света за 80 дней», как раз перед показом представления в Бостоне у труппы за долги был конфискован весь реквизит. Орсон Уэллс позвонил продюсеру Гарри Кону и предложил проект фильма, в котором он будет режиссером и актером, с условием того, что Кон в течение двух часов переведет в Бостон 55 тысяч долларов на погашение задолженности. Кон условие выполнил и Уэллс приступил к работе.
На главную роль режиссер пригласил свою жену, актрису Риту Хэйворт, причем ради роли Эльзы, актрисе пришлось пойти на кардинальные перемены в своем образе В итоге, актриса коротко подстриглась и перекрасила волосы в светлый цвет.
Фильм был полностью готов в 1946 году, но глава киностудии Columbia Pictures Гарри Кон отложил премьеру картины на год, считая, что фильм может существенно навредить его главной звезде Рите Хэйворт. Он также настоял на том, чтобы Орсон Уэллс добавил в фильм больше крупных планов актрисы и предложил Уэллсу снять сцену на яхте, где Хэйворт исполняет песню «Please Don't Kiss Me».
В 1947 году Уэллс заявил, что выбирает свободу, и уехал из Голливуда в Европу, где в 1949 году снялся в фильме «Черная магия» (Black Magic), а позже принял участие в еще нескольких картинах. В США опальный кинематографист вернулся в 1953 году.
В дальнейшем его фильмы зачастую имели статус независимых постановок со случайными источниками финансирования и ненадежной производственной базой.
Уэллс исполнял главные роли во всех своих фильмах, играл также в картинах других режиссёров. Одной из его самых известных актёрских работ стала роль Гарри Лайма — бойкого и беспринципного дельца, спекулирующего в годы войны на «черном рынке» («Третий человек» — The Third Man, 1949). В 1975 Уэллс был удостоен премии Американского киноинститута «За выдающиеся заслуги в кинематографе». А в 1979 году Уэллса включили в зал славы радио.
За свою выдающуюся карьеру Орсон Уэллс сыграл в 143 фильмах, написал 39 экранизированных сценариев и поставил 36 своих фильмов.
Орсон Уэллс был трижды женат, его первой женой была актриса Вирджиния Николсон, у них родился сын Крис Уэллс Федер, но в 1940 году пара распалась. В 1943 году Уэллс женился на звезде кино актрисе Рите Хэйворт, которая в 1944 году родила ему дочь Ребекку Уэллс Мэннинг. В 1947 году актриса сыграла главную роль в фильме-нуар Уэллса «Леди из Шанхая», но год спустя Уэллс и Хэйворт развелись. В 1955 Уэллс женился на актрисе Пауле Мори, с которой счастливо прожил в браке 30 лет. Актриса родила Уэллсу вторую дочь Беатрис Уэллс.
Гениальный кинематографист Орсон Уэллс скончался в Лос-Анджелесе 10 декабря 1985 года от инфаркта.