В своей автобиографии Кэти уделила много внимания смерти одного из братьев — Кенни. Она пыталась анализировать его жизнь, которая стала чередой злоупотребления наркотиков и побоев собственной жены. Гриффин с детства считала брата хулиганом и рассуждала, как его характер повлиял на каждую женщину, которая находилась с Кенни в определенные периоды его жизни. Кенни принес семье много переживаний и тревог. Он находился в заключении, сбегал из дома в подростковом возрасте, был отчужденным и замкнутым. Несмотря на все, именно у Кэти были самые теплые отношения с братом среди всех членов семьи. Поэтому его смерть стала для нее невосполнимой потерей.
Кэти Гриффин начала выступать в 1980 году в составе одной из комедийных трупп Лос-Анжелеса под названием «Тhe Groundlings». На шоу «True Hollywood Story» Гриффин рассказала, что прежде чем принять такое решение, она посетила выступление комиков. После чего зашла за кулисы и поговорила с одним из членов труппы — Филом Харменом. Кэти присоединилась к составу «Groundlings» после неудачного кастинга на роль в фильме «Шпионка Хэрриэт». Помимо выступлений, она активно брала индивидуальные уроки актерского мастерства, которые впоследствии очень ей пригодились. Кэти всегда мечтала о большой сцене и широком признании.
Гриффин стала участницей набирающего популярность в Лос-Анджелесе жанра «стенд-ап комеди». Ее успехи привели к созданию шоу «Hot Cup of Talk», в котором она стала главной звездой. В 1994 году Кэти Гриффин появилась в эпизодической роли в культовом фильме «Криминальное чтиво», после чего получила главную роль в картине «Нерожденный».
Кэти снималась во многих популярных телевизионных сериалах, которые отличались и тематикой, и жанром. Среди них можно выделить «Принц из Бэль-Эйр», «Секретные материалы», «Дурнушка Бэтти», «Гриффины» и т.д. На ее счету множество успешных проектов, телешоу, кинофильмов и сериалов, в которых она, как всегда, неповторима и индивидуальна. Ее искрометное чувство юмора подкупило не только американцев, но и зрителей всего мира. Кэти Гриффин проявляет себя как талантливая и многогранная личность. Она не только участница многочисленных шоу и фильмов, но и принимает участие в общественной жизни.
Несмотря на то, что в детстве Кэти регулярно посещала церковь, сейчас она называет себя «воинственной атеисткой», которая утратила веру в высшие силы. Также Гриффин выступает с категорическими протестами против хирургии глаза LASIK. На своем нелегком опыте Кэти перенесла ряд сложнейших офтальмологических операций, которые сделали ее почти слепой на один глаз. Она открыто и дерзко подтверждает опыт обращения к пластическим хирургам, утверждая, что «жир вновь появился, а липосакция стала спасением для фигуры лишь на какой-то период». Издание «Oxygen» поместило ее на 17 место своего списка «Самых искрометных и забавных женщин планеты».
В 2001 году Кэти Гриффин вышла замуж за Мэтта Молайна. Частная церемония, которая прошла в одном из ресторанов Голливуда, была тайной для прессы. Позже стало известно, что подружкой невесты стала актриса Брук Шилдс, с которой Кэти долгое время снималась в сериале «Непредсказуемая Сьюзен». В числе гостей были замечены Джеймс Уильямс, Ребекка Килли, Билл Махер и многие другие. Несмотря на, казалось бы, идеальные отношения супругов, в семье все же существовали проблемы, которые крылись далеко от назойливых взглядов репортеров. Развод произошел в 2006 году, после чего на различных ток-шоу экс-супруги засыпали друг друга взаимными упреками.
После этого у Гриффин завязался продолжительный роман с коллегой Стивом Возняком. Однако, в конце концов, пара рассталась. Несколько непродолжительных романов оставляют сердце Кэти свободным. Она всецело отдает себя карьере и творчеству, но признается, что ждет волшебного и настоящего чувства, как и любая женщина.