На протяжении 30-х и 40-х годов голос Тремейна можно было услышать, по меньшей мере, в 45 шоу еженедельно. С 1936 по 1942 год, заменив Дона Амичи, Л ес играл главного героя в 'Постоянном зрителе' (The First Nighter). В 1943-м артист покинул Чикаго и перебрался сначала в Лос-Анджелес, а затем и в Нью-Йорк, где он был главной звездой детективного радиосериала 'Приключения Худого' (The Thin Man) и мыльной оперы 'Роман Хелен Трент' (The Romance of Helen Trent). В конце 40-х Тремейн исполнил роль частного сыщика в драме 'Сокол' (The Falcon) и детектива Пэта Эббота в 'Тайнах Эббота' (The Abbott Mysteries). На протяжении карьеры Тремейн выходил в эфир не менее 30 000 раз. В 1995 году имя Леса Тремейна было увековечено в Зале Славы Радио.
На телевидение и в кино Тремейн попал уже в зрелом возрасте, в 1949 году, как и в театральные поста новки на Бродвее. Его первой работой на ТВ стало участие в 'Телевизионном театре Филко' (The Philco Television Playhouse) и одной из первых телевизионных мыльных опер 'Семья одного человека' (One Man's Family). В кино Тремейн начинал с небольших ролей в 'Афере' (The Racket), 'Голубой вуали' (The Blue Veil), 'Фрэнсис идет в Вест-Пойнт' (Francis Goes to West Point) и 'Денежном дереве' (It Grows on Trees). Список его работ на телевидении и в кино, а также в качестве актера озвучивания насчитывает около 120 ролей за 50 лет карьеры.
В 1974 по 1977 год Тремейн снимался в утреннем субботнем шоу 'Шазам' (Shazam!), в котором играл роль Ментора, наставника главного героя шоу, Билли Батсона. В медицинском сериале 'Главный госпиталь' (General Hospital) Тремейн сыграл Эдварда Куортермейна, самого старого персонажа в шоу.
Среди кинофильмов с участием Тремейна нельзя не упомянуть классический фильм 'Война миров' (The War of The Worlds), шпионский триллер 'К северу через северо-запад' (North by Northwest), драму 'Человек по имени Питер' (A Man Called Peter).
Голосом Леса Тремейна разговаривают Отец в мультфильме 'Рикки-Тикки-Тави' (Rikki-Tikki-Tavi), Хранитель Спектр в 'Приключениях мишек Гамми' (Adventures of the Gummi Bears), Моисей в 'Библейских историях' (The Greatest Adventure: Stories from the Bible), Колодец Желаний в 'Даффи Дак: Фантастический остров' (Daffy Duck's Movie: Fantastic Island), Рассказчик в 'Пиратах Темной воды' (The Pirates of Dark Water) и множество других персонажей.
Актер был женат три раза. После развода с первой женой, Ленор Кингстон, он женился на актрисе Элис Рейнхард , с которой вел утреннее ток-шоу 'Тремейны' (The Tremaynes). В 1980-м он женился в третий и последний раз, Джоан Тремейн оставалась с ним до конца жизни.
19 декабря 2003 года актер умер в возрасте 90 лет, по причине сердечной недостаточности, в медицинском центре Санта-Моники.
В 2008 году вышел фильм независимого британского режиссера Ричарда Линклейтера 'Я и Орсон Уэллс' (Me and Orson Welles), в котором роль Леса Тремейна исполнил актер Майкл Брэндон.