Окончил кадетский корпус, учился в Школе живописи, ваяния и зодчества, одновременно занимался в консерватории по классу виолончели. В 1917 году поступил в Иркутский театр как мебельщик-декоратор, в 1918 году стал актёром этого театра.
В 1921 году Охлопков поставил на городской площади Иркутска «массовое действо» в честь 1 Мая с участием войск. В 1922 году в иркутском Молодом театре поставил «Мистерию-Буфф» В. В. Маяковского, после чего был послан учиться в Москву.
С 1923 года Охлопков становится актёром Театра В. Э. Мейерхольда, одновременно продолжал учиться в ГЭКТЕМАСе (Государственные экспериментальные театральные мастерские).
С 1930 по 1937 годы возглавлял Реалистический театр в Москве. В 1938—1943 годах — режиссёр и актёр Театра им. Евг. Вахтангова. С 1943 года главный режиссёр Московского театра Революции (позже Театр драмы; ныне Московский академический театр им. Вл. Маяковского).
Героико-патетическая направленность, публицистичность и эмоциональность искусства Николая Охлопкова проявились с особой силой в спектаклях периода Великой Отечественной войны: «Фельдмаршал Кутузов» и «Сирано де Бержерак» в Театр им. Евг. Вахтангова, «Сыновья трёх рек» В. М. Гусева в Московском театре драмы.
Выдающаяся работа Охлопкова в театре — спектакль «Молодая гвардия» (1947 год, по роману А. А. Фадеева). Принцип поэтического раскрытия содержания произведения нашёл здесь выражение во всем образном строе постановки. С живыми характерами героев здесь органично слит образ алого знамени, выражающий героическую духовную силу человека.
Важным этапом в развитии дарования Охлопкова был спектакль «Гамлет» поставленный им в 1954 году. В нём режиссёр раскрыл философскую суть театра Шекспира. «Гамлет» в трактовке Охлопкова — героическая трагедия. Пафос спектакля — моральная победа гамлетовского мятежа над косностью «мира-тюрьмы».
Николай Охлопков занимался педагогической деятельностью, преподавал в ГИТИСе. В 1955—1956 годах — заместитель Министра культуры СССР.
В 1962 году имя Охлопкова было присвоено Иркутскому драматическому театру.
Николай Охлопков ушел из жизни 8 января 1967 года. Похоронен в Москве на Новодевичьем кладбище.