Дон Амичи родился в Соединенных Штатах Америки (в Висконсине). Его родителями были Феликс Амичи – иммигрант из Италии – и Барбара (имеющая немецкие и ирландские корни). Кроме Дона в семье было еще четверо детей – два брата и две сестры.
Дон Амичи во все времена имел склонность к актерскому мастерству. Это замечали и родственники, и близкое окружение будущего актера.
В свое время Амичи получил образование, не оставив при этом мечту об актерской карьере.
Впервые Дон появился на сцене в одной из музыкальных сценических постановок. Правда, продержался на подмостках недолго, так как был уволен за «слишком жесткую» (по словам режиссера) игру.
В 1935-ом году Дон Амичи дебютировал в кинокартине, да так плодотворно, что буквально через несколько лет активных съемок стал настоящей знаменитостью в Голливуде. Его исполнение было настолько своеобразным, что вскоре фамилия Амичи превратилось в имя нарицательное. В действительности, актерская деятельность Амичи была настолько эффективной и высококачественной, что не могла остаться незамеченной для экспертов. В итоге Дон был удостоен престижной награды – за Лучшую актерскую Игру.
Не менее популярным Дон Амичи был на телевидении и радио. В конце сороковых годов прошлого столетия его голос звучал по радио чуть ли не в каждом доме, а его комедийные передачи стали одними из самых любимых.
Так же обстояли дела с его телевизионной актерской карьерой. Дон часто появлялся в самых разных телевизионных сериалах, радуя собственных – чрезвычайно преданных – поклонников. А еще, несмотря на давний провал на театральных подмостках, Дон успешно играл в театре – на Бродвее.
Роли Амичи в кино была настолько разнообразными и реальными, что комик Фред Аллен однажды даже пошутив, сказал: «Скоро Дон Амичи сыграет самого Дона Амичи», что он собственно вскоре и сделал, появившись в фильме «Оно в чемодане!». Дон Амичи также успешно выступал на радио, сыграл несколько заметных ролей на Бродвее, и был частым гостем в различных телевизионных показах.
В 1970-ом году – после выхода в свет двух комедий с участием Дона - актер исчез с экранов, появившись всего лишь единожды (в одном из документальных фильмов).
Вернулся актер к зрителям только лишь через тринадцать лет и продолжил актерскую деятельность. И все же его работа была действительно талантливой. В 1985 году Амичи вместе с ещё одним ветераном американского кино Ральфом Беллами успешно вернулся на большой экран в роли одного из братьев Дьюк в фильме «Поменяться местами». В дальнейшем он продолжил кинокарьеру, появившись в фильмах «Кокон» (1985), за роль в котором он был удостоен премии «Оскар», «Гарри и Хендерсоны» (1987), «Поездка в Америку» (1988), «Кокон 2: Возвращение» (1988) и «Оскар» (1991). Его последними ролями в кино стала озвучка пса Шэдоу в фильме «Дорога домой: Невероятное путешествие» (1993) и роль дедушки Гарри в фильме «Коррина, Коррина» (1994). Работы Дона Амичи на радио и телевидении были отмечены звездами на Голливудской аллее славы.
Дон Амичи умер зимой 1993-го года – от продолжительной, но к сожалению, неизлечимой болезни и был похоронен на одном из кладбищ в Айове.