В 1940 году в 14-летнем возрасте уже играл в театральных постановках.
С 1946 года на эстраде: поет в ночных клубах и выступает на радио в дуэте с актером и певцом Дином Мартином.
В 1950 году Джерри Льюиса провозглашают "наиболее перспективной звездой телевидения". Льюис с Мартином выступают в ревю, комических обозрениях, музыкальных программах, пародийных концертах.
В кино дебютировал вместе со своим партнером Д.Мартином и с М.Уилсон в 1949 году фильмом "Моя подруга Ирма". Продолжал работать с Д.Мартином на телевидении и в ряде сатирических и комедийных фильмов первой половины 50-х годов.
В 1960 году стал по другую сторону кинокамеры, принеся в режиссуру свой вкус, мастерство и мировосприятие. Актер основывает свою кинофирму, сам пишет сценарии и играет в фильмах: "Посыльный / Коридорный" (1960), "Ухажер / Дамский угодник" (1961), "Козел отпущения / Мальчик на побегушках" (1964), "Фамильные драгоценности / Сокровища семьи" (1965). Комедии Д.Льюиса продолжают традиции "немого" комического фильма, насыщены сатирой и долей сентиментальности.
Самой значительной работой актера и режиссера стала кинолента "Сумасшедший профессор / Чокнутый профессор" (1963) - комический вариант романа Р.Стивенсона о докторе Джекилле и мистере Хайде.
В результате падения популярности Джерри Льюис в 70-е годы исчезает с киноэкранов. Лишь в 1980 году в собственном фильме "Тяжело работая" вновь встретился с кинозрителем. Затем снялся в фильме "Король комедии" (1982) и "Стол с закусками" (1983, реж. Джерри Льюис).
В 90-е годы в основном работал в театре, занимался озвучанием мультфильмов ("Симпсоны"" и др.). Играл в телесериалах "Без ума от тебя" и "Закон и порядок".
В 1995 году исполнил роль в кинокомедии "Шутки в сторону".
В 2002 году из-за болезни легкого, актер набрал избыточный вес, однако работу он не оставляет.
Джерри Льюис был женат дважды. С первой женой – Патти Палмер, бывшей певицей – он прожил с 1944 по 1980 гг. На второй жене – Сэнди Питник, танцовщице из Лас–Вегаса – Джерри женился в 56 лет (а невесте было 32 года).
У Джерри Льюиса шестеро сыновей и одна приёмная дочь. Старший сын Гэрри Льюис стал профессиональным музыкантом и организовал свою группу «Gary Lewis & the Playboys».
В настоящее время живёт в Лас–Вегасе, штат Невада.