Мэри Уикс родилась в Сент-Луисе в семье с немецкими и ирландскими корнями. В 18 летнем возрасте она окончила Университет Вашингтона в Сент-Луисе со степенью по политологии. В 1934 году она дебютировала на Бродвее в постановке «Фермер выбирает супругу» с Генри Фонда в главной роли. С конца 1930-х годов стартовала её кинокарьера, а первую крупную роль Уикс сыграла в фильме «Человек, который пришел к обеду» в 1942 году, где она повторила свою театральную роль медсестры Прин. В том же году заметными стали её роли острой на язык медсестры в драме «Вперёд, путешественник» с Бетт Дэвис в главной роли, а также в комедии «Кто это сделал?» с Эбботтом и Костелло. В последующем десятилетии Мэри Уикс продолжала появляться на киноэкранах в ролях второго плана, исполняя при этом, как и прежде, остроумных и забавных героинь. Высокая и слегка нескладная, 1.78 м ростом, с необычным голосом, Уикс в конечном итоге показала себя комедийной актрисой.
В 1950-х годах Мэри Уикс переместилась на телевидение, где в дальнейшем появилась во многих сериалах и телешоу, среди которых «Я люблю Люси», «Шоу Дорис Дэй», «МЭШ», «Она написала убийство», «Тайны отца Даулинга» и многих других.
В ходе сезона 1961-1962 актриса появилась в образе Максфилд в ситкоме CBS «Mrs. G. Goes to College» с Гертрудой Берг. За эту роль Уикс удостоилась номинации на 'Эмми' в категории 'Выдающийся перформанс актрисы в роли второго плана'. Давняя подруга Люсиль Болл, Мэри была частой гостьей трех сериалов CBS, где Люсиль была звездой: «Я люблю Люси», «Шоу Люси» и «Вот – Люси».
В последние годы своей кинокарьеры Мэри Уикс была известна, прежде всего, по ролям в фильмах «Открытки с края бездны» (1990), где она исполнила роль матери героини Ширли МакЛейн, «Действуй, сестра» (1992) и «Действуй, сестра 2» (1993), сыграв там монахиню Марию Лазарь, и «Маленькие женщины» (1994).
Спустя год после своей последней кинороли у актрисы начались серьёзные проблемы со здоровьем: у неё были диагностированы почечная недостаточность, массовые желудочно-кишечные кровотечения, тяжёлая гипотония, ишемическая кардиомиопатия, анемия и рак молочной железы, которые в своей совокупности привели к её кончине во время операции 22 октября 1995 года. Актриса была похоронена рядом с родителями в небольшой деревушке Шилох в штате Иллинойс.
Никогда не выходившая замуж актриса оставила по завещанию свое большое имение и $2 млн. Мемориальному библиотечному фонду телевидения, кино и театрального искусства имени Фрэнка Викенхаузера в память о своих родителях. Она посмертно получила свою звезду на Аллее Славы в Сент-Луисе в 2004-м году.