В 11 лет Джорджу довелось выступить вместе с самим Эдди Кантором; Джессел настолько хорошо вписался в детский номер Эдди, что тот продолжал с ним выступать следующие пять лет – пока Джордж не вырос настолько, что изображать ребенка стал не способен.
В 1925-м Джессел уже был одним из наиболее выдающихся актеров Бродвея; славу ему принесла не в последнюю очередь главная роль в постановке «Джазовый певец». Успех проекта вдохновил «Warner Bros» на превращение спектакля в один из первых звуковых фильмов; увы, с самим Джорджем руководство компании договориться не сумело – слишком уж большую зарплату потребовал Джессел; главную роль в фильме получил Эл Джолсон. Уже в 80-х Джордж заявил, что «Warner» до сих пор должны ему денег за ранние проекты.
В 1926-м Джессел снялся в картине «Рядовой Иззи Мерфи».
После 1927-го карьера Джолсона резко пошла в гору, а вот Джордж был вынужден довольствоваться откровенно мелкими ролями, впрочем, публике его шутки – в том числе на еврейскую тематику – откровенно нравились.
В середине 40-х Джордж начал продюсировать мюзиклы для «20th Century Fox»; всего за свою карьеру он выпустил порядка 24 разных фильмов. Паралелльно со съемками Джессел занимался организацией банкетов – популярных в первую очередь меткими, хотя и добродушными шутками в адрес коллег-актеров.
В 1946-м Джессел стал одним из основателей калифорнийского подразделения популярного клуба «Friars».
В начале 50-х Джордж начал выступать на радио; его «Шоу Джорджа Джессела» в дальнейшем легло в основу одноименной телепрограммы.
Джессел продолжал выступать на телевидении и далее; увы, все его попытки завоевать сердца слушателей так ни к чему не привели – юмор его считался откровенно устаревшим, да и явная поддержка вторжения во Вьетнам вкупе с общей консервативностью взглядов на пользу репутации Джорджа не пошла. Интересно, что стереотипным консерватором Джессел никогда не был – комик активно поддерживал движения, боровшиеся за гражданские права и критиковал проявления расизма и антисемитизма. Увы, Джордж категорически не умел во время замолчать – так, в 1971-м его выгнали с «Сегодняшнего шоу» за сравнение «The New York Times» c советской газетой «Правда».
В 1981-м Джессел скончался от сердечного приступа в Лос-Анджелесе; на момент смерти ему было 83 года. Похоронили Джорджа в Калвер-Сити, штат Калифорния.