Дебютировал как актёр в 1977 году в небольших ролях телесериалах «Коджак» и «Серпико», затем получил роли в популярных сериалах «Династия», «Даллас», «Лу Грант». В 29 лет дебютировал в художественных фильмах «В ожидании мистера Гудбара» и «Полукрутой» (1977).
Режиссёры и продюсеры телевизионных сериалов эксплуатировали ирландскую внешность Деннехи (188 см. рост, вес - под центнер голубые глаза). Известность пришла к Деннехи за роль серийного убийцы Джона Уэйна Гейси в телесериале «Поймать убийцу», за который он получил номинацию премии «Эмми» в номинации актер второго плана, а как актер кино популярность приходит после фильма Питера Гринуэя «Живот архитектора» (1987). За роль Крэклайта в этой картине он получил награду на Чикагском кинофестивале.
В 80-е годы не остались незамеченными роли Брайана Деннехи в боевике «Рэмбо: Первая кровь, где он в роли шерифа противостоит герою Сталлоне, а также в триллере «Парк Горького (фильм)», в детективной дилогии «Иллюзия убийства (фильм)», критики высоко оценили замечательный актёрский дуэт Деннехи и Джеймса Вудса в картине «Бестселлер».
Талант в кино, на ТВ и на сцене
В 90-е годы он получает несколько этапных главных ролей: профсоюзного лидера Джеки Прессера ( История Джеки Прессера), сержанта Рида в одноименном телефильме (здесь же впервые пробует себя как со-продюсер, сценарист и режиссёр), и многочисленных детективных телелентах, где теперь играет не убийц, а полицейских. Разнообразнее становится и жанровый репертуар: главная роль в мелодраме о поздней любви « Уходящая жизнь)», одна из главных ролей в пустоватой, но озорной комедии «Увалень Томми» (1995), роль Мантегю в современной экранизации Шекспира «Ромео + Джульетта» (1996).
На пороге тысячелетия выходит телевизионная версия бродвейской постановки по пьесе Артура Миллера «Смерть коммивояжера», за исполнение главной роли Деннехи получает заветный «Золотой глобус» и в очередной раз номинируется на премию «Эмми». С середины 90-х годов активно выступает на сцене, с 1995 года – на Бродвее. За участие в двух постановках он получает главный театральную награду года «Тони», в том числе за роль в пьесе Миллера «Смерть коммивояжера» (1999), что подвигнет продюсеров на телеэкранизацию постановки с участием актёра (и римейк знаменитого фильма 1985 года с Дастином Хоффманом).
В новом веке
Разменяв седьмой десяток лет, актёр с потрясающей серебрянной шевелюрой, отдающей утонченным серебром, несколько похудевший, но оттого ставший еще более привлекательным и кинематографичным, снимается у известных режиссёров: Спайка Ли «Она ненавидит меня», (2004), в фильмах по известным сюжетам: «Нападение на 13-ый участок» в роли сержанта Джаспера О’Ши, в телевизионных фильмах-разоблачениях - о корпорации «Энрон» «( Афера века», 2004), о сексуальных скандалах, связанных с католическими священниками в США («Наши святые отцы), озвучивает забавные и высокобюджетные мультфильмы («Рататуй»). И по-прежнему не пренебрегает своим коронным жанром – детективом – «Пересечение Десятой и Вульф» в роли агента Хаврарта и экранизация бестселлера Эда Макбейна «Три слепых мышонка».
В послужном списке разностороннего и яркого таланта — более 180 ролей в кино и на телевидении, десятки сценических образов в театре, но и в новом веке он по-прежнему востребован режиссёрами, зрителями, славой.