В 1963 году 17-летняя Уилма вышла замуж за Эктора Уго де Олайя де Барди (Hector Hugo Olaya de Bardi), эквадорского студента. Они переехали в Окленд (Oakland), в 1964-м у них родилась дочь Фелисия Олайя (Felicia Olaya), а в 1966-м – Джина Олайя (Gina Olaya). Уилма вернулась к учебе, окончила Скайлайн-колледж (Skyline College) и Университет Сан-Франциско (San Francisco State University) и активно участвовала в деятельности Индейского центра Сан-Франциско (San Francisco's Indian Center), пока жила в Калифорнии.
В конце 60-х она участвовала в оккупации индейцами Алькатраса (Alcatraz Island) и пять лет проработала добровольцем в одном из племен реки Пит (Pit River). В 1977-м Мэнкиллер развелась с мужем и вернулась в Оклахому вместе с дочерьми, надеясь помочь своему народу. С этого решения началась ее политическая карьера.
В 1983 году 38-летнюю Уилму избрали заместителем вождя племени чероки, которым тогда был Росс Суиммер (Ross Swimmer), занимавший этот пост третий срок подряд. В 1985 Суиммер ушел в отставку и возглавил Бюро по делам индейцев, а Уилма Мэнкиллер стала первой женщиной-верховным вождем чероки.
В 1987-м она выиграла избирательную кампанию и была переизбрана в 1991 году, набрав 83 процента голосов. В 1995-м она решила не баллотироваться из-за проблем со здоровьем. Поскольку традиционно должность вождя была мужской, Уилме пришлось столкнуться со многими препятствиями, хотя в традиционной культуре чероки и их системе ценностей руководящие должности могут занимать как мужчины, так и женщины.
Возглавляя племя, Уилма Мэнкиллер развивала множество общественных проектов, финансируемых Бюро по делам индейцев и с помощью федерального правительства. Проекты включали в себя создание новых предприятий, например, сельскохозяйственных, улучшение инфраструктуры – особенно обеспечение водой, - и строительство гидроэлектростанции. Кроме того, в рамках политики самоопределения американских индейцев Мэнкиллер работала над переговорами между племенами и федеральным правительством. Интересно, что за время ее нахождения в должности население племени увеличилось с 55 000 до 156 000 человек – в условиях экономического подъема резко сократился отток молодых людей и выросла рождаемость. После завершения работы на посту верховного вождя Мэнкиллер приняла преподавательскую должность в Дартмутском колледже (Dartmouth College).
В 1979 году Мэнкиллер попала в автомобильную аварию и тяжело пострадала, едва не погибнув. Ей пришлось перенести несколько хирургических операций, но у нее были и другие проблемы со здоровьем, включая миастению, трансплантацию почки, рак молочной железы и лимфому. В 1986-м Уилма вышла замуж за Чарли Соапа (Charlie Soap), давнего друга и соратника, чистокровного чероки. Они жили на земле предков Уилмы. В марте 2010-го стало известно о том, что у Уилмы диагностировали рак поджелудочной железы, и она умерла в своем доме в округе Адейр, штат Оклахома (Adair County, Oklahoma), 6 апреля 2010 года. На ее поминальную службу, состоявшуюся 10 апреля, пришли около 1200 человек.
Уилма Мэнкиллер была обладательницей ряда почетных наград, включая Президентскую медаль свободы (Presidential Medal of Freedom) и введение в 1993 году в Национальный Зал Славы Женщин (National Women's Hall of Fame), и оставила после себя несколько книг, в том числе автобиографию 'Mankiller: A Chief and Her People', ставшую национальным бестселлером.