В Греции Ангелопулос изучал право. Затем, пройдя военную службу, он поехал в Париж и поступил в Сорбонну, но вскоре покинул её ради IDHEC (Института высшего кинематографического образования). Затем вернулся в Грецию, работал журналистом и кинокритиком.
Первый короткометражный фильм «Радиопередача» создал в 1968 году. В 1970-е поставил серию из нескольких фильмов, посвящённых истории Греции в XX веке: «Дни 1936 года» (1972), «Комедианты» (1975) и «Охотники» (1977). Известен своим стилем, для которого характерно замедленное повествование и долгие кадры (например, в фильме «Комедианты» на 230 минут экранного времени приходится всего 80 кадров).
Фильмы Ангелопулоса шесть раз отбирались в основную программу Каннского кинофестиваля и на четырёх из них удостаивались наград, в том числе главного приза фестиваля — «Золотой пальмовой ветви» (1998, за фильм «Вечность и один день»). Кроме того, Ангелопулос выигрывал приз «Золотой лев» фестиваля в Венеции и пять раз был удостоен главного приза за лучший греческий фильм кинофестиваля в Салониках.
Часто работал с оператором Йоргосом Арванитисом, композитором Элени Караиндру и сценаристом Тонино Гуэрра.
В 2000 году Ангелопулос возглавил жюри XXII Московского международного кинофестиваля.
В 2004 году на экраны вышел фильм «Плачущий луг» - первая часть задуманной Ангелопулосом трилогии, представляющей его взгляд на XX век через призму судьбы греков - эмигрировавших и депортированных, разбросанных по всему свету. Съемки второго фильма трилогии – «Пыль времени» - были завершены в 2008 году (часть съемок проходила в России и в Казахстане).
24 января 2012 года Теодорос Ангелопулос попал под мотоцикл на съемках нового фильма «Другое море», которые проходили на шоссе в южном предместье Афин. После наезда режиссёр упал в четырёхметровый бетонный колодец. Его в критическом состоянии доставили в больницу, где врачи попытались оказать ему помощь в отделении интенсивной терапии, но режиссёр 25 января 2012 года скончался.
У каждого свое кино
Церемония вручения премии Британской киноакадемии 2012
19 режиссеров – любовь и другие аргументы