Сэм дебютировал на сцене в весьма нежном возрасте — в 10 лет, вместе со своей матерью. Затем он начала посещать курсы высшей школы J.E. McAteer High School. Обучаясь там, он засветился и на экране — в фильме "Дом клоунов" (1989). В фильме о том, как три пациента психбольницы сбежали из нее, переоделись в клоунов и начали пугать трех детей, оставшихся дома, Сэм сыграл старшего из братьев. Его следующая роль — в телесериале канала NBC "Улица мечты" (1989), из которого он вскорости был уволен, а сериал закрылся.
После окончания учебы, Сэм вернулся в Нью-Йорк и в течение двух лет обучался в студии актерского мастерства Уильяма Эспера. В это время он был задействован во множестве ролей в таких фильмах и сериалах, как "За пределом" (телеканал ABC After-School, 1990), "Мертвецки пьян" (1993), сериал "Мертвецки пьян: история Кевина Тюнелла" (телесериал, первый сезон, эпизод 7, 1993), в эпизоде сериала канала HBO "Жизненные истории: семьи в кризисе" (1992); в фильме "Черепашки-ниндзя" (1990), а также в завоевавшем премию "Эмми" эпизоде сериала "Закон и порядок" (1990). Одновременно со съемками ему приходилось работать и играть в театральных пьесах.
В 1994 году гонорар от рекламы пива Miller Ice позволил Рокуэллу бросить свои дневные работы и сосредоточиться на карьере актера. В середине 90-х он успел сняться в таких фильмах, как "Баския" (1996), "В поисках одноглазого Джимми" (1994), "Блеск славы" (1996), "Милость" (1995) и "Коробка лунного света" (1996). Именно последний фильм ознаменовал его прорыв в киноиндустрию. В картине Тома ДиЧилло он сыграл эксцентричного, пользуясь современной терминологией, кидалта, живущего в недостроенном передвижном доме. У его персонажа обнаруживается страстное желание одеваться как Дэви Крокет, и он умудряется внести хаос в упорядоченную жизнь электрика, сыгранного Джоном Туртурро. Этот независимый фильм не стал успешным в коммерческом плане, но критики заметили его и положительно оценили игру Рокуэлла.
Сэм Рокуэлл известен как наиболее динамичный среди актеров своего поколения, он снимается и в крупнобюджетных постановках и в проектах независимых режиссеров. к примеру, Рокуэлла можно было увидеть в недавней картине Дэвида Гордона Грина "Снежные ангелы", где он сыграл на пару с Кейт Бекинсейл. Также он вместе с Брэдом Питом и Кейси Аффлеком снялся в "Убийстве Джесси Джеймса трусливым Робертом Фордом" Эндрю Доминика.
Также Рокуэлла участвует в картине "Фрост против Никсона" Рона Ховарда, выпускаемой в прокат в начале 2009 года; в фильме от автора "Наполеона Динамита" Джареда Хэсса "Джентльмены Бронко"; в ленте "Все в порядке" вместе с Робертом Де Ниро и Дрю Бэрримор, а также в главной роли в режиссерском дебюте Дункана Джонса "Луна".
Рокуэлл создал целую галерею запоминающихся персонажей в таких фильмах, как комедия братьев Руссо "Добро пожаловать в Коллинвуд" с участием Джорджа Клуни, Уильяма Х. Мэйси, Патрисии Кларксон и Дженнифер Эспозито; "Кража" Дэвида Мамета с Джином Хэкменом, Ребеккой Пиджеон и Дэнни ДеВито; блокбастер "Ангелы Чарли" с Дрю Бэрримор, Кэмерон Диаз и Люси Лью; номинированная на "Оскар" драма Фрэнка Дарабонта "Зеленая миля" с Томом Хэнксом. Рокуэлл также появился в кассовом хите студии DreamWorks "В поисках Галактики" вместе с Тимом Алленом, Сигурни Уивер, Аланом Рикманом и Тони Шалубом.
Среди других ролей Рокуэлла: "Джошуа" вместе с Верой Фармига; "Признания опасного человека" с Джорджем Клуни; "Автостопом по Галактике" с Зуи Дешанель, Мос Дефом и Мартином Фрименом; "Великолепная афера" Ридли Скотта вместе с Николасом Кейджем. Также он появлялся в "Знаменитости" Вуди Аллена; в "Сне в летнюю ночь" с Кевином Кляйном и Мишель Пфайффер, в "Соломенных псах" Джона Дуигана, в "Медвежатниках" Джона Хамбурга, в черной комедии Сола Рубинека "Джерри и Том", в "Коробке лунного света" Тома ДиЧилло вместе с Джоном Туртурро, в "Пьяницах" Питера Коэна с Ричардом Льюисом, Паркер Поузи и Фэй Данауэй, в "Легко заснувшей" Пола Шредера с Уилемом Дефо, в "Последнем повороте на Бруклин" Ули Эделя с Дженнифер Джейсон Ли, а дебютировал Рокуэлл в фильме Фрэнсиса Форда Копполы "Дом клоунов", еще будучи студентом High School of Performing Arts.