После школы Фрэнк поступает в Нью-Йоркский университет и оканчивает его со степенью бизнесмена. Один год будущий актёр провел на Уолл-стрит до того как случайно не встретил кастинг-директора, который привел его на работу в коммерческий отдел пива Миллер. После рекламы пива, Фрэнк Грилло снялся ещё в рекламе для American Express, рекламе макарон, сыра и дезодоранта.
Карьеру актёра он начинал со съемок в сериалах («Направляющий свет», «Шелковые сети», «C.S.I. Место преступления»). Популярность к Фрэнку пришла после роли в приключенческом сериале «Побег». В большом кино Фрэнк Грилло известен по фильмам «Гордость и слава», «День матери», «Схватка».
Фрэнк живет в Лос-Анджелесе и Нью-Йорке. Он женат на актрисе Венди Moниз, имеет троих сыновей, один из которых от первого брака.