Первой «полнометражной» пьесой Шепарда стала «La Turista». В названии пародийно обыгрывается испанское слово, одновременно обозначающее «турист» и «диарея»: недомогание, распространенное среди американцев, путешествующих по Мексике. Написанная не без влияния Беккета, пьеса состоит из двух актов, причем второй фактически является повторением первого. «La Turista» принесла Шепарду первую в его жизни премию Оуби за лучшую пьесу сезона.
За ней последовали «Невидимая рука» (1969) и «Операция удар сбоку» (1970). В 1971–1974 Шепард жил в Англии. В числе поставленных в этот период пьес одной из самых сильных считается «Зуб преступления» (1972). По возвращении домой в Калифорнию оказалось, что Шепард значительно расширил круг тем и усложнил свою драматургическую технику. В пьесе «Голова убийцы» (1975) рассказывается о ковбое, оказавшемся на электрическом стуле, в «Городе ангелов» (1976) – о голливудских страшилках, а в «Самоубийстве в квартире Б» (1976) – о давлении на художника, способном довести его до самоубийства. В центре пьесы «Проклятие голодающего класса» (1976) предательство земли, некогда плодородной, теперь – высохшей, бесплодной. В пьесе «Погребенный ребенок» (1978), за которую Шепарду была присуждена Пулитцеровская премия 1979 в области драматургии, инцест, жестокость, убийство заглушают красоту и творческий дух. «Настоящий Запад» (1980) – история двух враждующих братьев. Шепардом также написаны пьесы «Дурак в любви» (1983), «Уловка разума» (1985), «Шоковые состояния» (1991) и «Симпатяга» (1994).
В паузах между написанием и постановкой собственных пьес Шепард успел сделать карьеру киноактера, снявшись в фильмах «Небесные дни», «Воскресение из мертвых», «Человек в лохмотьях», «Френсис», «Настоящее дело» (номинирован на Оскара за роль второго плана), «Деревня», «Детский бум», «Стальные магнолии», «Пятно от горячего», «Беззащитный», «Путешественник», «Громовое сердце», «Громоподобное сердце» и «Безопасный проход».
Шепард также автор сценариев таких фильмов, как «Забриски пойнт», снятый знаменитым итальянским режиссером М.Антониони, «Париж Техас» и «Дурак в любви», где он исполняет одну из главных ролей.
Шепард выпустил также два сборника рассказов – «Хроники мотеля» и «Перемещающийся рай».
У Сэма Шепарда есть двое детей от актрисы Джессики Лэнг.