В конце 80-ых Мэри-Луиз перебралась в Нью-Йорк, где сначала работала в компании «ECCO», которая известна своей обувью. Ей нужны были деньги, чтобы обосноваться в Нью-Йорке и оплачивать жилье. В свободное время она продолжала искать актерскую работу. В 1990 году она ее нашла, и ей посчастливилось дебютировать на Бродвее в пьесе Крейга Лукаса «Prelude to a Kiss». За роль в этом спектакле она получила «Clarence Derwent Award» и была номинирована на «Tony Award». В этом же году она дебютировала в кино, сыграв в фильме «Longtime Companion», получив при этом лестные отзывы критиков. В 1991 году она сыграла роли в фильмах «Grand Canyon» и «Fried Green Tomatoes».
В начале 90-ых Паркер продолжала играть на Бродвее, при этом, не забывая и о ролях на большом экране. В 1994 году вышел фильм «The Client», в котором помимо Мэри-Луиз Паркер играли Сюзан Сарандон и Томми Ли Джонс. Она также приняла участие в съемках фильмов «Bullets Over Broadway», «Boys on the Side, Reckless», «The Portrait of a Lady», «The Maker». Каждый из этих фильмов имел определенный успех, поскольку в них играли и другие знаменитости, такие как Дрю Бэрримор, Вупи Голдберг, Николь Кидман, Вигго Мортенсен и Кристиан Бейл.
В конце 90-ых Мэри-Луиз Паркер снималась в большинстве своем в некоммерческих фильмах: «How I Learned To Drive» режиссера Паулы Фогель, «The Devil Wear Black» и «The Five Senses». Критики особо отметили работу Паркер в последнем фильме.
В 2001 году за роль в спектакле «Proof on Broadwa» она получила премию «Tony Award». После этой роли она все реже стала появляться в театре, а потом и вовсе решила покинуть театр ради кино. Она снялась в телесериале «The West Wing», а за роль в фильме «Angels in America» Паркер получила премии «Золотой глобус» и «Эмми».
В 2005 году Мэри-Луиз была приглашена на роль в телесериал «Weeds».В настоящее время Паркер продолжает играть в этом сериале и уже известно, что в 2010 году начнутся съемки очередного эпизода этой драмы с Мэри-Луиз в главной роли.
В декабре 2006 года она начала встречаться с актером Джеффри Дином Морганом. В марте 2007 года пара чуть было не объявила о помолвке, а в июне того же года они расстались. Вскоре они помирились, но ненадолго – в апреле 2008 года они вновь объявили о разрыве.
В сентябре 2007 года Паркер удочерила девочку из Эфиопии, которая стала вторым ребенком в семье. В 2004 году Мэри-Луиз родила мальчика Аттикуса Уильяма Паркера от актера Билли Крадопа. Билли ушел из семьи, когда Паркер была на седьмом месяце беременности.
Как трусливый Роберт Форд убил Джесси Джеймса
История Роберта Ханссена
Простая жизнь Ноя Дирборна
5-я ежегодная церемония вручения премии CNN Heroes: An All-Star Tribute
Уоррен Эллис: Захваченный призраками
61-я церемония вручения прайм-тайм премии «Эмми»
66-я церемония вручения премии «Золотой глобус»
60-я церемония вручения прайм-тайм премии «Эмми»
62-я ежегодная церемония вручения премии «Тони»
59-я церемония вручения прайм-тайм премии «Эмми»
13-я церемония вручения премии Гильдии киноактеров
64-я церемония вручения премии «Золотой глобус»
Борьба с ангелами: Драматург Тони Кушнер
Награда Сан-Себастьян – Мэтт Диллон
12-я церемония вручения премии Гильдии киноактеров
63-я церемония вручения премии «Золотой глобус»
59-я ежегодная церемония вручения премии «Тони»
56-я церемония вручения прайм-тайм премии «Эмми»
61-я церемония вручения премии «Золотой глобус»
9-я церемония вручения премии Гильдии киноактеров
54-я церемония вручения прайм-тайм премии «Эмми»
56-я ежегодная церемония вручения премии «Тони»
55-я ежегодная церемония вручения премии «Тони»
20-я ежегодная церемония вручения премии People's Choice Awards
44-я ежегодная церемония вручения премии «Тони»