Конан учился в Brookline High School, где он был помощником главного редактора школьной газеты. В 1981 году он поступает в Harvard University на факультет Истории и литературы.
После успешного окончания Университета в 1985 году Конан едет в Лос-Анджелес. На протяжении двух лет он работает в «Not Necessarily the News». В январе 1988 года исполнительный продюсер «Saturday Night Live», Lorne Michaels, приглаш ает О’Брайен к сотрудничеству в качестве автора проекта. За три года работы на «SNL» Конан пишет такие скетчи, как «Mr. Short-Term Memory» и «The Girl Watchers». Он также был соавтором скетча «Nude Beach» (с Robert Smigel). О’Брайен с несколькими коллегами (авторами на «SNL») пробует себя в комедийном жанре на шоу «Happy Happy Good Show» в Чикаго. В 1989 году Конан и его коллега по «SNL» получат «Эмми» за «Outstanding Writing in a Comedy or Variety Series» («Выдающееся Комедийное Письмо»). О’Брайен, как и многие авторы «SNL», появляется в кадре, исполняя незначительную роль швейцара в скетче Тома Хэнкса.
С 1991 по 1993 год Конан О’Брайен был автором и продюсером «The Simpsons».
В 1993 году Конан стал ведущим «Late Night». Первые два-три года его ра боты получили неблагоприятные критические отзывы. Говорили, что он был чересчур эмоционален. Позже Конан «исправился», у него стали появляться поклонники, фанаты.
В 1996 году он с другими авторами был номинирован на «Эмми» как «Best Writing in a Comedy or Variety Series» («Лучший Комический Писатель»).
В 2001 О’Брайен создает свою телевизионную компанию «Conaco».
После встречи с финским актером Lauri Nurkse в октябре 2005 года оказалось, что Брайен очень популярен в Финляндии. Он появился в нескольких местных шоу.
Конен Брайен вместе с Jim Gaffigan работали над шоу «Pale Force», в котором комики Jim Gaffigan и О’Брайен – супергерои, которые борются с преступностью.
На октябрь 2005 года шоу «Late Night» вместе с ее ведущим привлекло за 11 лет работы аудиторию зрителей в 2.5 миллиона человек.
Конан увлекается музыкой и играет на гитаре. Когда Bruce Springsteen и группа «The Sessions Band» были на шоу О’Брайена, он вместе с ними исполнил песню «Pay Me My Money Down».
20 февраля 2009 года последний раз на экраны телевизоров вышло шоу «Late Night». На шоу были приглашены все его авторы, все те люди, которые на протяжении многих лет работали над ним. В конце программы Конан поблагодарил всех людей, которые помогали ему. Среди них также были Lorne Michaels, David Letterman, Jay Leno, жена и дети ведущего.
Конан О’Брайен также снимался в фильмах. Вот некоторые из них: «The Single Guy» (1996), «Spin City» (1999), «Vanilla Sky» (2001), «End of the Century» (2003), «Robot Chicken» (2005).