В 1936 г. Митропулос впервые гастролировал в США, и в конце 1930-х фактически переселился в Америку, получив гражданство в 1946 г. В 1937—1949 гг. он был главным дирижёром Миннеаполисского симфонического оркестра, в 1951—1957 гг. возглавлял Нью-Йоркский филармонический оркестр, уступив этот последний пост своему ученику Леонарду Бернстайну. Одновременно с 1954 г. и до самой смерти Митропулос руководил оркестром нью-йоркской Метрополитен Опера.
Митропулос скончался в Милане во время репетиции Третьей симфонии Густава Малера — одного из важнейших авторов его своего репертуара. В число важных для Митропулоса авторов входили также композиторы Второй Венской школы. Как пианист Митропулос впервые исполнил и записал фортепианный концерт Эрнста Кшенека.
Митропулос был известен своей фотографической памятью, позволявшей ему практически не пользоваться партитурами (не только на концертах, но и на репетициях), и почти монашеским образом жизни, вызванной глубокой приверженностью православию.