После роли в фильме другого своего брата, Дэймона «Mo’ Money», Марлон стал получать приглашения на более солидные роли. В 1995 вместе с еще одним братом, Шоном, он снимался в проекте «The Wayans Brothers» (1995). Постепенно расширил круг своих обязанностей, выполняя работу сценариста, режиссера и исполнителя главной роли. Результатом таких усилий стали самые знаменитые фильмы семейного клана — «Не грози Южному Централу» (1996) и «Очень страшное кино» (2000). Другие фильмы с его участием: «Шестой игрок» (1997), «Без чувств» (1998), «Реквием по мечте», «Подземелье драконов» (2000), «Очень страшное кино-2» (2001), «Игры джентльменов», «Белые цыпочки» (2004), «Шалун» (2006).
«Многие люди думают, что смешной и сумасшедший все время, но я поступил в высшую школу, чтобы обучаться искусству. Просто случилось так, что я смешной» — говорит о себе Марлон Уэйанс.