Дебют Октавии в кино состоялся в 1996 году, это была весьма незначительная роль в фильме 'Время убивать' (A Time to Kill). Дальнейшая экранная карьера Спенсер развивалась стабильно – она появилась во множестве сериалов и фильмов, хотя сколько-нибудь крупных ролей для нее все же не находилось. Так, среди списка ее работ – сериалы 'Волшебники из Вэйверли Плэйс' (Wizards of Waverly Place), 'Адвокатская практика' (Raising the Bar), 'Дурнушка' (Ugly Betty) 'Полиция Нью-Йорка' (NYPD Blue), 'Скорая помощь' (ER), 'Журнал мод' (Just Shoot Me!) 'Медиум' (Medium), 'C.S.I.: Место преступления' (CSI: Crime Scene Investigation) и много прочих.
В 2003-м состоялся дебют Октавии на театральной сцене, это была постановка 'The Trials and Tribulations of a Trailer Trash Housewife' в Лос-Анджелесе (Los Angeles). В том же году актриса сыграла и в еще одной известной постановке – 'Chicken Party'.
В 2008 году Спенсер появилась в драме 'Семь жизней' (Seven Pounds).
В список '25 самых смешных голливудских актрис' (25 Funniest Actresses in Hollywood) по версии издания 'Entertainment Weekly' Октавия попала в 2009 году, и в августе того же года актриса играла в известном ужастике Роба Зомби (Rob Zombie) 'Хэллоуин 2' (Halloween II).
На сегодняшний день самой большой, и, без сомнения, самой удачной ролью Октавии Спенсер стала роль Минни Джексон (Minny Jackson) в фильме 2011 года 'Прислуга' (The Help). Драма режиссера Тейта Тейлора (Tate Taylor) воссоздала атмосферу американского Юга 1960 годов. Минни, персонаж Спенсер, - самая дерзкая из служанок во всем городке. Она имеет невероятно острый язык, за который много раз поплатилась. Впрочем, при всей ее дерзости Минни обладает обостренным чувством справедливости и огромным желанием изменить мир к лучшему.
В 2011 году она исполнила одну из главных ролей в кинофильме «Прислуга», за которую удостоилась целого ряда престижнейших наград от мира кино, в том числе стала обладательницей статуэтки 'Оскар' за 'Лучшую женскую роль второго плана'. В этой же категории актриса получила и «Золотой глобус», а также премию Британской академии BAFTA.
Так, именно фильм 'Прислуга' принес Октавии статус звезды, и среди последовавших предложений стало все больше главных ролей. Так, одного из заглавных персонажей Октавия играет в драматической комедии 'Сокрушенные' (Smashed) 2012-го.
В целом фильмография Октавии Спенсер состоит из почти 100 кино и телевизионных ролей. Кроме того, она дважды стала режиссером короткометражек, а также по паре раз выступала в качестве продюсера и сценариста.