Первая заметная роль в кино - наркозависимая, вызывающая сочувствие, Клаудия в драме Пола Томаса Андерсона "Магнолия". Ее роль в раннем фильме Андерсона "Ночи в стиле буги", производство "New Line Cinema" обратила на себя внимание Голливуда.
Одна из ее последних работ - роль в драматическом фильме Кэтрин Линдберг "Дождь". Кроме того, она снялась в фильме "Мудрые девушки", где ее партнерами были Мира Сорвино и певица и актриса Мэрайя Кэри. Одной из последних работ Мелоры Уолтерс стало участие в эпической картине о гражданской войне в США "Холодная гора" Энтони Мингеллы: вместе с ней будут снимались Николь Кидман и Джад Лоу. А в фильме "Великолепная афера" режиссера Ридли Скотта ее партнером стал Николас Кейдж.
На большом экране Уолтерс впервые появилась в известном фильме "Общество мертвых поэтов". Она также снималась в таких популярных фильмах, как "Двойная ставка", "Стиратель", "Бетховен", "Эд Вуд".