Окончил Университет штата Мичиган.
Еще в университете вместе с братом Айвеном Сэм Райми основал Общество кинематографистов, а после выпуска он организовал кинокомпанию "Renaissance Pictures" - вместе с актерами Брюсом Кэмпбеллом, снявшемся почти во всех его картинах, и Робертом Тапертом, ставшим продюсером на всех последующих фильмах Райми.
Начал снимать еще в конце 70-ых. Несколько его короткометражных ужастиков стали ступеньками к первому громкому успеху — в 1981 году на экраны вышли «Зловещие мертвецы» — фильм, ставший классикой жанра. Впрочем, два продолжения культового хоррора, вышедшие в 1987 и 1993 годах, получились не хуже оригинала.
Дебютировал же в кино Сэм Райми в 1982 году фильмом ужасов "Зловещие мертвецы", получившим признание критиков Каннского кинофестиваля. Он также сотрудничал в качестве сценариста с братьями Коэнами: с его участием были созданы фильмы "Волна преступности" (1985) и "Зиц-председатель" ("The Hudsucker Proxy", 1990). Наибольшую известность Райми как режиссеру принесли фантастический кинокомикс "Человек тьмы" (1990), трилогия фильмов ужасов "Зловещие мертвецы" (1982, 1987, 1993) и вестерн "Быстрый и мертвый" (1995).
Как актер Райми снялся в эпизодических ролях в фильмах "Шпионы как мы" (1985), "Маньяк-полицейский" (1988), "Невинная кровь" (1992), "Мешки для трупов" (1993).
Большой поклонник комиксов, Сэм Рэйми еще много лет назад собирался снять фильм о приключениях одного из персонажей компании Marvel.
Правда, до съемок дело так и не дошло, зато состоялось его знакомство с одним из создателей Человека-паука — Стэном Ли. А когда компания Sony начала поиски режиссера для экранизации истории Питера Паркера, Сэм Рэйми смог обойти таких кандидатов, как Энг Ли, Джеймс Кэмерон и Дэвид Финчер.
Интересно, что контракт с Сэмом Рэйми на съемку продолжения «Человека-паука» был подписан за месяц до выхода первой части фильма на экраны.
Имеет двух братьев — младшего Теда и старшего Ивана, который является соавтором нескольких сценариев.