Легуизамо почувствовал вкус к актерской профессии. Однако позаниматься у легендарного Ли Страсберга ему удалось всего лишь один день, потом мастер умер. Неожиданный уход Страсберга из жизни стал поводом для шутки Джона: “Такой эффект я оказываю на людей!”. Актер получил признание за свои сценические роли в комедийных шоу, и он несколько лет выступал как комик в различных клубах, а также снимался в небольших независимых фильмах. На ТВ он дебютировал в 1986 году в сериале “Miami Vice”.
Будучи студентом школы Мюрри Бегтраума, Легуизамо писал комедийные пъесы и зачитывал их своим одногруппникам. Его называли болтуном. По окончании школы Легуизамо вступил в Нью-йоркский университет, где учился актерскому мастерству. Карьеру Легуизамо начинал как комедийный актер в Нью-йоркских ночных клубах. В 1984 г. он в первый раз выступил на телевидении в Маями Вайс. Его ранние роли: друг парня Мадонны; «Дикая кровь»(1988), «Ужасы войны» (1989), «Хатин и домоседы» (1991), грабитель, в «Внимательного Генри» (1991), «Ночная сова» (1993), что снимался с 1991 по 1992. В 90-е годы был женат на актрисе Йельбе Осарио.
Первой работой в большом кино стала небольшая роль в фильме Брайана Де Пальмы “Жертвы войны”. Далее карьера Легуизамо пошла в гору и в кино, и на театральной сцене. Так как бродвейские постановки вряд ли что скажут нашим читателям, упомянем всё же фильмы с участием актера — “Крепкий орешек 2”, “Относительно Генри”, “Путь Карлито”, “Супербратья Марио”, “Спаун”, “Фанат”, “Доктор Долиттл” (в этой ленте он озвучивал крысу), “Вредитель”, “Кровавое лето Сэма” и другие.
Вскоре Легуизамо стал дежурным исполнителем отрицательных ролей в кино. В качестве компенсации артист сочинил, поставил и сыграл на сцене три моноспектакля, которые имели огромный коммерческий успех, были отмечены критикой и принесли ему кучу театральных премий. Критика и зрители отметили интересную работу актера в фильме `Вонг Фу, спасибо за все! Джули Ньюмар`, в котором он снялся вместе с Патриком Суэйзи и Уэсли Снайпсом. (актер за этот фильм был номинирован на “Золотой глобус”).
В 1991г. он также писал и играл на Бродвее в фильме «Уста Мамбо». Этот фильм получил награду Оби и награду критиков Оутер. Он был назван одним из многообещающих молодых актеров, в 1991 году. В 1993 году Легуизамо принял участие в Спек -о-рама, где он высмеивал стериотип латинос в США. Программа выиграла награду Драма Деск и 4 награды Кабл Ас. Он исполнил роль Луги Марио в 1993 г. в Супер брать Марио, начиная свою каръъеру в Голивуде. Далее пошли «Путь Каринти»(1993) в роли Бенни Блонко вместе с Аль Пачино, «Благодарю за все», «Джули Ньюмера»(1995), в роли Тибальта, «Важное решение» (1996), «Доктор Дулитл». В 2000 году получил два Емми за участие в цикле передач «Арабские ночи». Одни из ярчайших ролей Джон исполнил в современной адаптации пьесы Уилльяма Шекспира “Ромео и Джульетта” в 1996 году и в мюзикле “Мулен Руж” в 2001. Легуизамо сыграл в более чем в 53х фильмах, включая «Алиби», где он сыграл каннибала. Легуизамо также создавал, писал сценарии, и в 1995 году наступила его звездная час-передача «Домик Бугина».
Шоу демонстрировало хорошо известную способность актера изображать множество персонажей. Шоу длилось больше года на канале Фокс. В 1998р. Он дебютировал на Бродвее в продюсировании «Чуда», которое также стало собственностью HBO во главе со Спайком Ли. Легуизамо спродюсировал больше 10 фильмов, включая Пинеро и пригласил больше 13 гостей. В 2000р. он принимал участие во Фрике, что основывался на опыте его семьи, жизненных ситуациях, проблемах. Потом, в 2003 г. он написал и принял участие в Сексаголике, где рассказывалось о его любовном опыте. После он озвучил Глобокса в игре «Rayman3». Версия игры из его озвучкой вышла на playstation 2, game cube, pc, xbox. В течение 2005-2006 годов телевизионного сезона актер присоединился к съемочной группе сериала Скорая помощь, играя доктора Виктора Клемента. Персонаж был погружен в личные проблемы и был освобожден из больницы в конце сезона.
Отход доктора Клемента из шоу стало благословением для Легуизамо. Он рассказывал, что работая над этим проектом он находился в состоянии депрессии. «Я стал полнеть, опять стал курить. Я ел в Макдональдсе, а это явный признак депрессии». В октябре 2006р. была выданная автобиография актера. В своем интервъъю Конану о брайну, Легуизамо отметил, что его автобиография содержит очень много личного о знаменитостей с которыми он работал.
Актер вспоминал что работа с Арнольдом Шварцнегером - лучший актерский опыт в его жизни и что он никогда не забудет его чудесный акцент. Стивен Сигал был эгоцентристом с тенденцией Мадонны. В июле 2007 канал Спайк запустил драматичный сериал «Точка убийства» (Легуизамо, Донне Ваглберг, Майк Хлат). Сериал состоял из восьми серий и рассказывал о ветеранах войны которые стали жертвами заложников. Невзирая на высокие рейтинги, сериал не возобновили во втором сезоне.
Удачно складывается и личная жизнь актера — в 1999 году он встретил свою нынешнюю жену Джастин Маурер. У них двое детей, дочь Алегра Скай и сын Райдер Ли.