Родился и вырос Хадсон неподалеку от Баффало, штат Нью-Йорк. Детство у него было достаточно сложным; его родители рано разошлись, и Рубен остался жить с матерью, страдавшей в то время от наркотической зависимости. Вдобавок к этому, Сантьяго-Хадсон был одним из немногих чернокожих учеников в местной школе; расизм соучеников, само собой, порядком уменьшил его желание грызть гранит науки. Так или иначе, в колледж он все же поступил; впрочем, расизм преследовал его и здесь – из-за своего цвета кожи Рубен мог и не надеяться получить целый ряд наиболее популярных классических ролей. Он перебрался в Нью-Йорк, но и там ему не везло. Puerto Rican Traveling Theatre отказал ему из-за незнания испанского, Negro Ensemble Company – из-за его пуэрториканского происхождения. Взяв новую фамилию – комбинацию родительских имен – Рубен все же сумел выбить себе небольшую роль в одной из пьес Негритянского Ансамбля.
На путь на Бродвей Сантьяго-Хадсон потратил почти десять лет; дебютировал он в постановке 'Jelly's Last Jam'. Пробовал он себя и на телевидении, однако особого успеха не снискал и там; все же, несколько неплохих ролей ему досталась – в частности, капитан Билли Купер из дневного сериала 'Another World' и пара эпизодических персонажей в популярном комедийном сериале канала NBC 'Dear John'.
На киноэкране Сантьяго-Хадсон дебютировал в 1994-ом, в небольшой роли в 'Сметенные огнем' ('Blown Away' ).