Комедийная карьера артиста началась, когда Кэнди в 1972 году оказался в известной труппе «Second City», в шоу которой и вспыхнула его актерская звезда. В дальнейшем Джон Кэнди появлялся вместе со своими товарищами по сцене в фильмах Джона Лэндиса «Братья Блюз» и Стивена Спилберга «1941», а потом снялся во «Всплеске» с Томом Хэнксом и с Ричардом Прайором в «Миллионах Брюстера» и успешно исполнил главную роль в «Summer Rental».
Драматический талант, отмеченный критикой после небольшой роли актера в «JFK» Оливера Стоуна, позволил Джону Кэнди блистательно сыграть в драматической комедии «Only the Lonely». Дочь Джона Кэнди - актриса и телевизионный продюсер Дженнифер Кэнди.
Джон Кэнди боролся с ожирением протяжении всей своей взрослой жизни. В течение конца 1980-х - начале 90-х годов актер набрал большое количество дополнительного веса, хотя в последний год своей жизни он прилагал значительные усилия, чтобы улучшить свой общее состояние здоровья. Актер бросил курить и начал терять вес. Однако, во время съемок фильма «Караван на восток» (Wagons East!) В штате Дуранго, Мексика, Джон Кэнди умер во сне от сердечного приступа 4 марта 1994 года. Был похоронен в мавзолее на кладбище Святого Креста в Калвер-Сити , штат Калифорния.