Наталья вышла на профессиональную сцену в шесть лет, сыграв одну из главных ролей в спектакле Театра Советской армии «30 сребреников», где ее увидела известная детская писательница Агния Барто и порекомендовала режиссеру Анатолию Гранику, снимавшему детский фильм «Алеша Птицын вырабатывает характер». Роль Сашеньки в этой картине, вышедшей на экраны в 1953 году, и стала первой киноработой Селезневой. Позже юная актриса снялась в фильмах «Девочка и крокодил» и «Аленка».
Окончив школу, Наталья Селезнева поступила в театральное училище им. Щукина, а после выпуска в 1966 году получила приглашение на работу в Театр сатиры, которое считает одним из главных подарков судьбы.
Невероятно, но Наталья Селезнева никогда не считала себя неотразимой красавицей. Однако зритель с ней не был согласен.
Первый успех к актрисе пришел с выходом фильма Леонида Гайдая «Операция "Ы" и другие приключения Шурика» (новелла «Наваждение»), в которой она сыграла студентку Лиду. Кстати, мало кто знает, что знаменитый красный купальник с черной отделкой для героини съемочная группа искала очень долго — открытые купальники были в огромном дефиците. В итоге реквизит раздобыли у спекулянтов.
Всесоюзной популярностью актриса Наталья Селезнева во многом обязана в том числе телевизионному «Кабачку "13 стульев"», где она блистала в роли очаровательной пани Катарины. После каждого выпуска «Кабачка» все женщины Советского Союза принималась обсуждать новый наряд ее героини. Впрочем, такая известность в какой-то степени сослужила Селезневой плохую службу: режиссеры, видящие в Селезневой лишь пани Катарину, не спешили приглашать актрису на серьезные роли.
Выйти за пределы привычного амплуа Селезневой помогли картины Леонида Гайдая. Так, благодаря его легендарной комедии «Иван Васильевич меняет профессию», где она снялась в роли жены Шурика, имя Натальи Селезневой прогремело на весь Советский Союз. И не только — фильм был показан в 32 странах.
В другой популярной комедии Гайдая — «Не может быть!» по повестям М.М. Зощенко — Селезнева исполнила роль жены певца Барыгина-Амурского.
Сегодня Наталья Селезнева много снимается в кино, одна из последних на данный момент работ — роль в фильме «Новогоднее дежурство».
В одном из интервью Наталья Селезнева рассказывала, что прекрасно себя чувствует в главной роли в своей жизни — в роли бабушки. Актриса не пытается молодиться. «Нет ничего страшнее стареющей барби. Не обманываю ни себя, ни окружающих. Не делаю пластических операций. Донашиваю свое лицо», — говорит Наталья Селезнева.