Пол учился в средней школе Foot, окончил элитную школу Чат Розмари Холл.
Изучал английский язык и литературу в Йельском университете, играл в университетском театре вместе с Роном Ливингстоном и Эдвардом Нортоном, которые тоже учились там в то время. Он закончил университет в 1989 с дипломом бакалавра английского, и позднее получил диплом магистра изобразительных искусств.
С 1989 года - актер театров, в том числе бродвейских.
Начал сниматься в фильмах в эпизодических ролях в 90х годах, получил известность после ролей в хорошо воспринятых фильмах American Splendor, Sideways и «Нокдаун» (Cinderella Man).
На телевидении дебютировал в 1990 году, снимался в мыльных операх. На большом экране дебютировал в фильме "После полуночи"
(1992), в котором исполнил роль Ларри Кэнайпа.
Его первой большой ролью была роль в фильме режиссера Говарда Стерна "Части тела" (1997), где он сыграл Кенни «Поросячая блевотина» Раштона. После этой роли карьера Джаматти резко пошла в гору.
Значительная работа Пола Джаматти - сержант Хилл в военной драме Стивена Спилберга "Спасти рядового Райана" (1995), Джон в комедии "Дом большой мамочки" (2000), Харви Пекар в фильме "Американское великолепие" (2003), Хертц в детективе "Пристрели их" (2007).
Получил известность исполнив главную роль в мини-сериале "Джон Адамс" (2008, премия "Эмми"), Джо Гулда в фильме "Нокдаун" (2005,
премия Гильдии актеров США), Майлса в ленте "На обочине" (2004, премия Гильдии актеров США).
Наиболее известными ролями Джаматти являются главные роли в фильмах American Splendor (2003) и Sideways (2004). От был номинирован на «Золотой глобус» за последний, но не получил его. Свою первую номинацию от Академии киноискусств в номинации «За лучшую роль второго плана» за фильм «Нокдаун» (Cinderella Man). В целом, Пол был номинирован на 35 различных кинонаград за период с 2001 по 2006 годы, и получил 22 из них.
В 2008 году он получил свою первую премию «Эмми» в категории «Лучший актер в минисериале или телефильме» за главную роль в минисериале канала HBO «Джон Адамс». За эту роль он также получил «Золотой глобус» и премию Гильдии киноактёров США в категории «Лучшая мужская роль в телефильме или минисериале». В том же году он снялся в независимом фильме «Пташка», который рассказывает о создании реактивного ранца.
В 2008 году он был номинирован на 45 наград, 26 из которых выиграл, в том числе «Эмми» и «Золотой глобус» за «Джона Адамса». Все его номинации, за исключением одной, были за фильмы «Американское великолепие», «На обочине», «Нокдаун» и «Джон Адамс». Единственное исключение — это номинация на премию Blockbuster Entertainment за роль в «Доме большой мамочки».
Джаматти живет неподалеку от Бруклина, в Нью-Йорке. Он женат на Элизабет Коэн (поженились в 1997 году), и у них есть сын, Сэмюэл (родился в 2001). По вероисповеданию Джаматти атеист.