Дебют Джеймса на телевидении состоялся в 2010 году, когда он появился в сериале «Страстная женщина». Также он снялся в третьей серии первого сезона сериала «Аббатство Даунтон». В том же году он сыграл свою первую роль в большом кино, снявшись в фильме Вуди Аллена «Ты встретишь таинственного незнакомца».
В 2011 году Джеймс получил главную роль в британском телесериале «Бедлам» и роль вампира Дэвида в четвёртой части франшизы «Другой мир: Пробуждение». Снялся в фильме Энтони Хемингуэя «Красные хвосты».
На весну 2015 года запланированы съёмки пятой части франшизы «Другой Мир: Следующее поколение», где Тео сыграет главную роль.
В 2013 году на экраны вышел телесериал «Везунчик», в котором Тео исполнил главную роль детектива Уолтера Кларка. Однако шоу было отменено после первого сезона.
В том же 2013 году было объявлено, что Тео Джеймс получил роль Фора в экранизации трилогии Вероники Рот «Дивергент». Сам фильм вышел в мировой прокат 21 марта 2014 года, а в российский — 10 апреля 2014 года. После выхода первого фильма было объявлено, что во второй части под названием «Инсургент» Тео также сыграет роль Фора.Съемки стартовали 27 мая 2014 года в Атланте, штат Джорджия, а закончились 7 сентября 2014 года. Премьера «Инсургента» назначена на 20 марта 2015 года. Также в 2014 году на экраны выходят фильмы «Лондонские поля» и «Фрэнни» с участием Тео. Тео также исполнит роль Фора в третьей и четвёртой частях франшизы, которые называются «Аллигент» (10 марта 2016 года) и «Асцендент» (7 июня 2017 года).
Помимо актёрской карьеры, Тео состоял в музыкальной группе «Shere Khan» в качестве вокалиста и гитариста. 21 ноября 2012 года участники группы сообщили на своей странице в Facebook, что прекращают свою деятельность.
В Англии признан одним из самых красивых актеров.