Семья много переезжала, Уильям-младший сначала рос в Атланте, Джорджия, потом в Кумберленде, где и окончил старшую школу.
По отзывам соучеников, он был классичкеский зубрила и отличник, что не мешало ему участвовать в спектаклях местного драматического клуба. Исполнением им роли Мордреда в классической пьесе «Камелот» было даже отмечено местной газетой. Пойдя по стопам старшего брата, он выучился играть на гитаре и даже пел в трио «Minnesingers». Но шоу-бизнес его не привлекал. Уильям поступил в колледж с намерением сделаться ветеринаром., но не устоял перед соблазном поучаствовать в студенческих спектаклях. Тем более, что роли ему предложили в пьесах `Ожидании Годо` и `О мышах и людях`.
После летних каникул Уильям перевелся в Годдард Колледж в Вермонте, где взялся за изучение актерского мастерства под руководством Дэвида Мамета. С тех пор Мэйси участвовал практически во всех работах режиссера, который был настолько восхищен способностями молодого человека, что уговорил его интерном окончить актерские курсы.
После окончания колледжа Мэйси вошел в сформированную Маметом актерскую труппу, в которой проработал шесть лет, позже перешел в театр Гаттрив Миннеаполисе, и спустя один сезон поехал в Нью-Йорк, где участвовал во внебродвейских постановках и подрабатывал в рекламе на радио. Позднее его вновь взял под крыло Мамет, но в 1990 году Мэйси перебрался в Лос Анжелес.
С тех пор Мэйси активно снимается в кино, но театральную карьеру он не забросил, и США известен больше как театральный актер, нежели кинозвезда.
В 1994 году Уильям Х. Мэйси получил роль доктора Моргерштерна в ставшем культовым сериале «Скорая помощь». Роль, которую он играл на протяжении четырех сезонов, принесла актеру известность и номинацию на «Эмми». Прорывом к славе для Уильяма Х. Мэйси стала роль мошенника в фильме братьев Коэнов «Фарго», за которую он был номинирован на «Оскар».
В 1997 Мэйси впервые снялся в боевике – блокбастере «Самолет президента». В том же году на экраны вышли «Ночи в стиле буги», «Плутовство», «Плезантвилль» и «Психоз» с его участием.
В 2001 году он сыграл одну из ролей в приключенческом фильме «Парк Юрского периода 3».
Преподавая в Атлантической Театральной компании, Уильям Х. Мэйси познакомился со студенткой Фелисити Хаффмен / Felicity Huffman. В середине 2000-х она прославилась благодаря сериалу «Отчаянные домохозяйки».
В 1997 году Уильям и Фелисити поженились после 15 лет совместной жизни. Супруги воспитывают двух дочерей – Софию Грейс / Sophia Grace (родилась в 2000) и Джорджию Грейс / Georgia Grace (родилась в 2002).