После окончания Принстона с дипломом по английской литературе, Вентворт перебрался в Лос-Анджелес.
Миллер начинал свою карьеру в кино по ту сторону камер. Он был вынужден потрудиться некоторое время за сценой, чтобы содержать себя. Вентворт работал в департаменте развития одной небольшой продюсерской компании, которая делала фильмы для телевидения. Однако совсем скоро Миллер понял, что занимается не своим делом, и в нем вновь проснулись детские амбиции реализовать себя в качестве актера.
В течение следующих нескольких лет Вентворт добился небольших гостевых ролей в сериалах «Баффи: истребительница вампиров», «Скорая помощь» и «Лучшие». Он также снялся в сериале «Динотопия». Это была его первая настоящая роль. Он сыграл чувствительного молодого человека Дэвида, который вместе с братом попал в волшебную страну Динотопию, населенную динозаврами и людьми. Но, наверное, самым главным его успехом в то время стало получение роли в фильме «Запятнанная репутация», где он сыграл персонажа Энтони Хопкинста в молодости.
Позже Миллер получил еще несколько небольших ролей. Он снялся в фильме «Другой мир» и в гостевых ролях в сериалах «Шепот приведений» и «Новая Жанна Д’Арк». В 2005 году Миллер появился в двух клипах Мэрайи Керри «It’s like that» и «We belong together». А потом вся его жизнь перевернулась, и Вентворт получил тот шанс, которого всегда так терпеливо ждал.
Оба клипа Мэрайи снимал режиссер Бретт Рэтнер, который так же работал над пилотным эпизодом сериала «Побег из тюрьмы». По его словам, изначально Вентворта Миллера рассматривали как кандидата на роль Кларка Кента в фильме «Возвращение супермена», когда этим фильмом еще занимался Бретт Рэтнер. Но, видимо, место Вентворта было все же не там.
В 2005 году Миллер появился на экране в образе Майкла Скофилда в драматическом сериале «Побег из тюрьмы». Великолепное исполнение роли гениального инженера, который садится в тюрьму, чтобы вытащить оттуда своего брата, принесло Вентворту номинацию на «Золотой глобус» («Лучший актер драматического сериала») и море поклонников по всему миру.
В 2009 году Миллер озвучил нескольких персонажей в популярном мультсериале Гриффины, снялся в сериале Закон и порядок: Специальный корпус, а в 2010 году — в фильме Обитель зла 4: Жизнь после смерти. В конце октября 2011 года Миллер появился на экранах в сериале Доктор Хаус.
Путь актера к мечте был далеко не простым, но, тем не менее, Вентворт доволен своей жизнью и относится ко всему философски.
На сегодняшний день актёр числится в списке самых сексуальных мужчин мира, живёт в Лос-Анджелесе и любит проводить свободное время за чашкой кофе в Starbucks.