Кейси получил отличное образование. Поначалу оно ни коим образом не было связано с театральной деятельностью. Аффлек учился в Университете Джорджа Вашингтона, а после - продолжил образовываться в Колумбийском Университете, в Нью-Йорке, где специализировался в области физики и астрономии.
С детства мечтал об актерской карьере. У него отменно получалось представлять кого-нибудь, и он часто таким образом развлекал окружающих. Кроме того, сказывалось несомненное участие старшего брата – Бена, который также всегда грезил об актерской карьере. У старшего Аффлека получилось стать всемирно известным актером, роли которого вызывают восхищение у миллионов поклонников.
В 1987 году Кейси дебютировал как актер на телевидении, в специальной постановке "Лимонного неба" театра "American Playhouse". Через три года Кэйси сыграл юного Роберта Кеннеди в телесериале "Семья Кеннеди из Массачусетса". Дебют молодого актера в "большом" кинематографе состоялся в 1995 году, когда он сыграл в фильме Гаса Ван Сэнта "Умереть во имя" одного из приятелей главного героя. Затем он появился в картине "В погоне за солнцем" (1996), а в 1997 году, благодаря взошедшей звезде брата Бена, получил две роли в фильмах, где тот снимался. В боевике в "Погоне за Эми" ему досталась совершенно проходная роль, зато в ленте Ван Сэнта "Умница Уилл Хантинг" Кэйси Аффлек сумел проявить свой актерский потенциал.
Успех "Хантинга" позволил актеру получить более значительные работы - в картинах "Голубая пустыня" (1998) и "200 сигарет" (1999) он снялся с рядом молодых голливудских артистов. В том же 1999 году Кэйси Аффлек появился (в титрах его имя не указано) в популярной молодежной комедии "Американский пирог". В 2000 году актер сыграл намного более заметные роли в столь разных картинах, как "Гамлет", "Безумно верная жена" и "Утопим Мону". В 2001 году актер повысил свои ставки, исполнив ведущую роль в мистической ленте "Бессмертные души" и появившись в "звездной" актерской компании в криминальной картине "Одиннадцать друзей Оушена".
Стоит отметить, что именно тогда Аффлек впервые встретился на съемочной площадке с Брэдом Питтом, вместе с которым в 2007 году снялся и в картине Эндрю Доминика "Как трус Роберт Форд убил Джесси Джеймса". Эта работа оказалась для ходившего на вторых ролях Аффлека настоящим триумфом. Роберд Форд, созданный Аффлеком, отвратителен. Его мерзкая манера себя вести, его слащавая и глупая физиономия, его манерность и слепое восхищение Джесси Джеймсом выглядят настолько отталкивающе и в то же время достоверно, что невольно вызывают восхищение. Перемена, которая происходит с героем Кейси Аффлека по ходу действия картины, сыграна так профессионально, что невольно задаешься вопросом, где старший Аффлек прятал таланты своего младшего брата все это время.
В 2002 году на экраны вышел новый фильм Гаса Ван Сэнта "Джерри", где Кэйси Аффлек не только сыграл в заглавной роли вместе с Мэттом Дэймоном, но и стал соавтором сценария и сомонтажером - в компании с Сэнтом и Дэймоном.
Позже Аффлек-младший не только снимался в кино, но и пробовал писать сценарии ("Джерри").
В 2007-ом году Кейси удостоился престижной награды «Золотой глобус», которая была вручена актеру за лучшее исполнение мужской роли в одном из фильмов.
В апреле 2008-го года Аффлек был приглашен в новый проект одного из режиссеров – Ридли Скотта, - который будет выпущен в свет в 2010-ом году.