Интерес к драматическому искусству будущий актер проявил, учась в средней школе. Но он не любил коллективные выступления, предпочитая им сольные номера. Его учитель драматического искусства, принимая во внимание его талант, направил его в Плимутский Театр в Массачусетсе. Впоследствии он появлялся в нескольких постановках в Нью-Йорке.
Джеффри не только актер кино, наряду с композитором Джеффом Левином он принял участие в уникальном музыальном проекте "Celestial Navigations". Выступления их группы получили потрясающие отзывы от некоторых актеров Голливуда и так же были отмечены музыкантами, включая Чика Кореа.
Его дебют в кино состоялся в 1972 году с незначительной ролью в "Culpepper Cattle Co.". Затем была роль гангстера Гарри Пирпонта в "Dillinger" (1973). А после этого началось его длительное сотрудничество с Клинтом Иствудом. Первой совместной работой стал фильм "Бродягой Высоких равнин" (1973), затем Льюис сыграл мягкосердечного вора Эдди Гуди в "Thunderbolt and Lightfoot" (1974), Орвиля в "Every Which Way But Loose series" (1978), Джона Арлингтона в "Bronco Billy" (1980), присяжного заседателя Лютера Дригджерса в фильме "Midnight in the Garden of Good and Evil" (1997) и других персонажей. Льюис сыграл за свою сорокалетнюю карьеру в кино и на телевидении более 200 ролей.
Голливудский актер Джеффри Льюис умер «по естественным причинам» в Калифорнии в своем доме в Лос-Анджелесе на Вудленд-Хиллз 7 апреля 2015 года в возрасте 79 лет, об этом пишет Daily News со ссылкой на Instagram его дочери — актрисы Джульетт Льюис. «Он так нас любил. Я навсегда останусь "папиной дочкой". Мое бедное сердце», — написала 41-летняя Джульетт.
Призрачный мир Эль Супербисто
Полночь в саду добра и зла
Белый клык 2: Легенда о белом волке
American Film Institute Comedy Special
Возвращение агентов А.Н.К.Л.
Когда каждый день был четвёртым июля
Возвращение человека по имени Конь
Атака на террор: ФБР против Ку Клукс Клана
Видеомерзости: Моральная паника, цензура и видеозапись
Бегущий МакАллистер
Убийства Тодда
Толстая чёрная киска