Выйдя замуж, Изабель приостановила свою карьеру, отдав несколько лет семье и детям. Работала она в то время клерком в Нью-Йорке.
В 60-х Изабель вновь вернулась к своей большой любви – сцене. Она стартовала на бродвейской сцене как актриса, появившись в постановке «Amen Corner». Кстати, именно там ее и заметил Стэнли Крамер, пригласив сниматься в своей картине.
На экранах она впервые появилась в 1967 году, дебютировав в мелодраме того же Стэнли Крамера «Угадай, кто придет к обеду?». Кэтрин Хепберн, сыгравшая в этой картине главную роль, удостоилась тогда всяческих кинонаград, включая и «Оскар». Сама Санфорд, конечно никаких громких наград не получила, однако начало ее карьере было положено просто блестящее. Так, набирая обороты, Санфорд начала двигаться к своей славе. Впоследствии она удостоится и именной звезды на Голливудской Аллее, но это будет значительно позже. А тогда, в 60-х и 70-х Изабель появилась в комедиях «Комик» с Диком Ван Дайком в главной роли, «Песочница» с Барбарой Стрейзанд, сыграла в драме «Новые центурионы» Ричарда Флайшера, а также музыкальном байопике Сидни Дж. Фьюри «Леди поет блюз» с Дайаной Росс в главной роли.
Пожалуй, наибольшую известность принесла ей роль Луизы Джефферсон в очень популярном сериале «Все в семье». Свою героиню, также как и ее коллега Шерман Хемсли (они составляли по сюжету пару), она продолжила и в следующем проекте канала – многосерийной ленте «Джефферсоны». В 1981-м актриса вошла в историю индустрии как первая афроамериканка, получившая «Эмми» как «лучшая актриса в комедийном сериале». Когда сериал окончательно закрылся, Хемсли и Санфорд еще какое-то время не сходили вместе с экранов телевизоров – снимались в рекламе и мелькали в повторных показах на кабельных каналах. Вообще за свою роль Изабель 7 раз становилась номинанткой «Эмми», кроме того, ее 5 раз выдвигали на «Золотой глобус».
Из прочих работ Санфорд можно назвать множество сериалов, среди которых «Лодка любви», «Розанна», «Как в кино», «Принц из Беверли-Хиллз» и прочие. Вообще, фильмография актрисы насчитывает более 50 ролей в кино и на телевидении.
Известно, что актриса была замужем за Уильямом «Сони» Ричмондом, который скончался в 1960 году. В семье появилось трое детей – двое сыновей и дочь.
Изабель Санфорд прожила 86 лет и скончалась 9 июля 2004 года от проблем с сердцем. Произошло это в больнице Cedars-Sinai Medical Center в Лос-Анджелесе; она похоронена на лос-анджелесском кладбище Forest Lawn Hollywood Hills.
Лоис и Кларк: Новые приключения Супермена
Принц из Беверли-Хиллз
Угадай, кто придет к обеду?
11-я церемония вручения премии Гильдии киноактеров
36-я церемония вручения премии «Эмми»
41-я церемония вручения премии «Золотой глобус»
34-я церемония вручения премии «Эмми»
33-я церемония вручения премии «Эмми»
31-я церемония вручения премии «Эмми»
Дин Мартин высмеивает звёзд: Мухаммед Али
Встаньте и рассчитайтесь
Every Little Crook and Nanny