Рамочник из Гамбурга Джонатан Циммерманн случайно знакомится с Томом Рипли, который торгует поддельными произведениями искусства, и связан с мафией. Судьба Циммерманна определена, когда он высокомерно отказывается пожать руку Рипли. Уязвленный Рипли, узнав, что у Циммерманна лейкемия, путем хитроумной комбинации убеждает его, что дни его сочтены. Сообщник Рипли предлагает Циммерману стать наемным убийцей, посулив за это большие деньги его семье, которая вскоре останется без кормильца. Джонатан, понимая, что обречен (медицинские анализы фальсифицируются), соглашается, и становится пешкой в большой игре Рипли...
Фильм снят по мотивам романа Патриции Хайсмит «Игра Рипли» (Ripley`s Game, 1974).
Патриция Хайсмит с самого начала невзлюбила постановку, так как ей казалось, что в ней искажён образ Рипли. Лишь когда писательница увидела фильм в кинотеатре, она признала, что «Американский друг» великолепен.
Вендерс пытался приобрести права сразу на несколько романов Хайсмит, но узнал, что все права уже принадлежат другим режиссёрам. Когда писательница узнала об этом, она предложила режиссёру ещё не опубликованный на тот момент «Игра Рипли».